Généralités

• Définition

  • Maladie auto-immune systémique de type connectivite
  • Evolution par poussées
  • Atteintes polymorphes multi-organes
  • Production d’auto-anticorps antinucléaires de type anticorps anti-ADN natif

• Epidémiologie

  • 5/10 000 ; 2e maladie de système après maladie de Gougerot-Sjögren
  • 9 femmes pour 1 homme
  • Pic d’incidence entre 15 et 40 ans

• Physiopathologie

  •  Facteurs déclenchants
  • Exposition solaire
  • Prise médicamenteuse
  • Hyperactivité lymphocytaire T et B
  • Auto-immunisation et production d’auto-anticorps dirigés contre les constituants cellulaires : anticorps anti-nucléaires dirigés contre ADN natif
  • Mécanismes lésionnels
  • Formations de complexes immuns intra-tissulaire (organes cibles) et/ou dépôts intra-tissulaires (lésions d’organes prédisposés type glomérules ou tubules rénaux)
  • Activation du complément par inflammation : hypocomplémentémie de consommation

• Facteurs de risque

  •  Facteurs génétiques
  • Déficit congénital en C1, 2, 3 et 4
  • Atteinte du jumeau homozygote atteint : augmentation de 50% du risque
  • Formes familiales rare (10%)
  • Facteurs hormonaux : prévalence féminine chez femmes en périodes d’activité génitale, avec rôle déclenchant de la grossesse
  • Facteurs environnementaux : médicaments, UVs
  • Facteur ethnique : fréquence et sévérité plus importante en Asie et Afrique

Diagnostic

• Interrogatoire

  • Mode de vie et terrain

    • Traitement, mode de contraception
    • Tabagisme
    • Photosensibilité

  • Antécédents

    •  Antécédents personnels
    • Arguments pour maladie autoimmune : syndrome sec, thyroïdites (fréquence)
    • Arguments pour un SAPL : embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde, fausses couches
    • Antécédents familiaux : maladies auto-immunes

  • Signes fonctionnels

    • Mode d’installation variable
    • Apparition progressive d’un cortège de symptômes
    • Apparition brutale de plusieurs symptômes associés
    • Evolution par poussées
    • Rechercher un facteur déclenchant
    • Exposition solaire
    • Grossesse ou contraception oestroprogestative
    • Episode infectieux
    • Traumatisme

• Examen physique

  • Formes cliniques cutanées
  • Généralités
  • “Aigu”, “subaigu” et “chronique” faisant référence à l’évolution de l’atteinte cutanée et non à la maladie lupique
  • Devant une lésion de lupus cutané, recherche systématique d’atteintes systémiques
  • Lupus aigu souvent associé à la maladie lupique
  • Lupus aigu disséminé
  • Erythème en vespertilio
  • Lésion érythémato-squameuse +/- oedémateuse, à contours émiettiés, non prurigineux
  • Atteinte malaire fréquente mais pouvant être étendue à toutes zones photo-exposées (interphalangienne, décolleté, cou, front), prenant un aspect morbilliforme, eczématiforme ou bulleux
  • Erosions muqueuses : buccales
  • Lupus subaigu
  • Lésions annulaires à contours polycycliques et bordure érythématosquameuse voire plaques pseudo-psoriasiques polycycliques
  • Prédominant sur zones photo-exposées et moitié supérieure du corps
  • Lupus discoïde : “lupus chronique”
  • Lésions en plaques avec aspect papulo-squameux de la périphérie et évolution atrophique du centre
  • Lésions uniques ou multiples
  • Atteinte du visage +++
  • Evolution chronique bénigne liée à l’exposition solaire
  • Souvent sans atteinte systémique associée = lupus cutané isolé
  • Atteintes fréquentes du lupus érythémateux disséminé (par organe)
  • Signes généraux : 75-100%
  • Asthénie, altération de l’état général constante
  • Fièvre fréquente
  • Lésions cutanéo-muqueuses : 50-80%
  • Lésion de “lupus aigu”
  • Alopécie diffuse plus ou moins marquées avec cheveux fins et fragiles
  • Ulcérations buccales ou génitales
  • Signes de vascularite : purpura vasculaire (infiltré), syndrome de Raynaud secondaire
  • Evoquant un SAPL : livédo, vascularite urticarienne, ulcères veineux, télangiectasies (péri-unguéales, en flammèche sous unguéales)
  • Manifestations ostéo-articulaires : 90 - 100%
  • Arthralgies simples ou arthrites vraies
  • Migratrices
  • Petites articulations, symétriques
  • Polyarthrite ou oligoarthrite
  • Fixes, symétriques, non érosives, sans synovite
  • Localisation : mains (articulations interphalangiennes proximales > métacarpo-phalangiennes) > poignet > genoux > chevilles
  • Différences avec polyarthrite rhumatoïde : absence de synovite, absence de déformation, atteintes proximales
  • Déformations rares : subluxation des tendons des doigts (main de Jaccoud) ou ténosynovites des fléchisseurs
  • Ostéonécroses aseptiques : épiphyses fémorales ++ et humérales, notamment aggravées par les corticoïdes
  • Atteintes graves du lupus érythémateux disséminé (par organe)
  • Manifestations rénales : 40-60%
  • Recherche par BU systématique +++ (au diagnostic et lors de la surveillance) : protéinurie et/ou hématurie
  • Tableau classique : protéinurie glomérulaire voire syndrome néphrotique (presque toujours impur) + hématurie microscopique
  • Insuffisance rénale rapidement progressive pouvant survenir avec risque d’évolution vers les différents stades de l’insuffisance rénale chronique
  • Indications de ponction-biopsie rénale dans le lupus
  • Protéinurie > 0,5g/j (en dehors périodes menstruelles et infections urinaires)
  • Insuffisance rénale
  • Classification OMS des glomérulonéphrites (GN) lupiques
  • Absence de stades chronologiques
  • Evolution vers la classe VI de toute glomérulonéphrite
  • Manifestations cardio-vasculaires
  • Péricardite (20-40%, très cortico-sensible)
  • Myocardite (troubles du rythme et de la conduction, insuffisance cardiaque)
  • Endocardite dite “verruqueuse de Libmann-Sachs” (mime une endocardite infectieuse bactérienne)
  • HTA surtout en cas d’atteinte rénale ou de syndrome des anti-phospholipides
  • Thromboses, athérosclérose accélérée
  • Autres atteintes par organe
  • Manifestations neuro-psychiatriques : 25-75%
  • Atteintes centrales
  • Crise convulsive motrice généralisée
  • Déficits moteurs centraux
  • Myélite transverse
  • Méningite aseptique
  • Atteinte vasculaire : AVC, AIT (surtout si SAPL associé)
  • Atteintes périphériques
  • Atteinte des nerfs crâniens
  • Neuropathies périphériques
  • Myasthénie
  • Syndrome dysautonomique
  • Méningite aseptique : anomalies à la ponction lombaire dans ⅓ des cas
  • Hyperprotéinorachie
  • Ou présence de lymphocytes et de polynucléaires neutrophiles,
  • Parfois hypoglycorachie
  • Sans infection
  • Formes psychiatriques : trouble anxieux, trouble de l’humeur, psychoses
  • Manifestations hématologiques
  • Adénopathies, splénomégalie
  • Anémie inflammatoire et/ou hémolytique auto immune
  • Thrombopénie de consommation (systématique dans le SAPL)
  • Lymphopénie
  • Micro-angiopathie thrombotique, purpura thrombotique thrombocytopénique
  • Manifestations respiratoires
  • Atteinte pleurale : pleurésie (25-50%) uni/bilatérale, liquide exsudatif
  • Atteinte parenchymateuse : pneumonie lupique aiguë non infectieuse (éliminer une infections systématiquement), pneumopathie interstitielle diffuse chronique, hémorragie intra-alvéolaire
  • Atteinte vasculaire : embolie pulmonaire (en cas de SAPL), hypertension artérielle pulmonaire post-embolique
  • Manifestations digestives
  • Péritonite lupique (classique mais rare), ascite, pancréatite lupique
  • Thrombose des vaisseaux digestifs (SAPL) : syndrome de Budd-Chiari (thrombose des veines sus-hépatiques), thrombose porte ou mésentérique
  • Manifestations ophtalmologiques
  • Rétinite, neuropathies optiques, thromboses artérielles ou veineuses, sclérite, uvéites…
  • Association avec syndrome sec oculaire (Gougerot Sjögren)
  
  Atteintes rénales du lupus - classification

• Examens complémentaires

  • Diagnostic positif

    •  Bilan immunologique
    • Anticorps anti-nucléaires (= FAN ou AAN)
    • Très sensible (99% des lupus)
    • Très peu spécifiques (présents dans les autres connectivites)
    • Anticorps anti-ADN natif
    • Très spécifiques
    • Leur absence n’éliminant pas le diagnostic
    • Anticorps anti-antigène nucléaire solubles (anti-ENA)
    • Anti-Sm (très spécifique du lupus)
    • Anti-SSA et SSB
    • Présents dans : lupus, maladie de Gougerot-Sjögren, autres connectivites
    • Chez l’enfant à naître, facteur de risque de lupus néonatal avec bloc atrio-ventriculaire congénital définitif (risque faible mais morbi-mortalité importante)
    • Anti-histone : lupus médicamenteux
    • Anti-RNP (connectivites mixtes)
    • Anticorps anti-phospholipides : systématiquement recherchés
    • Ac anti-bêta2GP1
    • Anticoagulant circulant de type lupique
    • Anti-cardiolipine
    • Diagnostic positif : titre significatif de FAN associé à des anticorps anti-ADN natif (en présence d’un tableau clinique compatible)

  • Bilan du retentissement

    •  Hématologique
    • NFS-plaquettes : cytopénies variables
    • Hémostase : allongement du TCA, anticorps anticoagulant de type lupique non corrigé après adjonction de plasma normal
    • Complément C3-C4-CH50 : hypocomplémentémie de consommation ou déficit constitutionnel en C4 associé
    • Rénal
    • Diagnostic et suivi : créatininémie, BU et ECBU à la recherche d’une hématurie, d’une leucocyturie et de cylindres urinaires
    • Protéinurie des 24h ou rapport protéinurie/créatininurie sur échantillon
    • Ponction-biopsie rénale pour examen au microscope optique et immunofluorescence si protéinurie > 0,5g/24h hors règles et infection urinaire : tous types histologiques étant possibles
    • Autres organes
    • Systématique : radiographie de thorax, ECG et échographie cardiaque de référence
    • Sur point d’appel : radiographie des membres, bilan hépatique, ponction lombaire, IRM cérébrale, biopsie de lésion cutanée (purpura vasculaire/ulcération) etc.
    • Bilan inflammatoire
    • Electrophorèse des protéines plasmatiques (EPP) et fibrinogène
    • Dissociaton VS/CRP
    • VS toujours élevée lors des poussées : témoin de l’activité de la maladie
    • CRP normale +++  : si élevée rechercher une infection

  • Bilan préthérapeutique

    • Bilan pré-corticothérapie ou pré-immunosuppresseur
    • HCG plasmatique

  • Critères diagnostiques de l’American College of Rheumatology (ACR)

    • Diagnostic clinico-biologique reposant sur un faisceau d’arguments
    • Diagnostic posé avec si > 4 critères parmi les 11 : sensibilié/spécificité = 96%
    • Eruption malaire
    • Eruption de lupus discoïde
    • Photosensibilité
    • Ulcération buccale ou nasopharyngée
    • Polyarthrite non érosive
    • Pleurésie ou péricardite
    • Atteinte rénale avec protéinurie > 0,5g/j ou cylindres ou leucocyturie
    • Atteinte neurologique (convulsions ou psychose)
    • Atteinte hématologique (au moins une cytopénie à deux reprises en l’absence de prise médicamenteuse)
    • Auto-anticorps anti-ADN natif  ou anti-Sm, présence de FAN ; dissociation syphilitique
    • Classification utile pour retenir les manifestations clinico-biologiques du lupus, mais ne devant pas être utilisée en pratique clinique (selon recommandations HAS)

• Diagnostics différentiels et formes cliniques particulières

  •  Diagnostics différentiels
  • Autres connectivites
  • Syndrome de Sharp
  • Affection auto-immune
  • Associant arthrites, syndrome de Raynaud, myalgies, sclérodermie (doigts boudinés, atteinte oesophagienne éventuellement viscérale..)
  • Dermato-polymyosite
  • Vascularites
  • Formes cliniques particulières
  • Lupus induit (ou lupus médicamenteux)
  • Administration prolongée
  • Nombreuses classes de médicaments peuvant être incriminées
  • Toutes atteintes possibles
  • Arthrite et atteintes séreuses typiques
  • Atteintes rénales et neurologiques plus rares
  • Formes associées : syndromes de chevauchement (association du lupus érythémateux disséminé avec autre maladie auto-immune spécifique ou non spécifique d’organe)
  • Syndrome de Gougerot Sjögren
  • Cryoglobulinémie
  • Connectivite mixte (lupus-polymyosite ou lupus-sclérodermie)
  • Thyroïdite auto-immune…

Evolution

• Histoire naturelle

  • Maladie chronique évoluant par poussées de gravité variable, phases de rémission plus ou moins longues entre les pousées.
  • Facteurs déclenchants des poussées à rechercher
  • Photo-exposition
  • Prise médicamenteuse, dont oestroprogestatifs
  • Infection
  • Stress (médical, chirurgical, psychique)
  • Maladie plus sévère si
  • Début pédiatrique (< 16 ans)
  • Sujet noir
  • Homme
  • Mortalité
  • Taux de survie à 5 ans > 90%
  • Causes de mortalité précoce : poussée lupique incontrôlée, thrombose, infection
  • Cause de mortalité tardive : cardiovasculaire

• Complications

  • Phase aigüe : rénales (glomérulonéphrite rapidement progressive)
  • Phase chronique : cardiovasculaire
  • Artériosclérose accélérée par le lupus, les corticoïdes, l’insuffisance rénale chronique
  • Prévention et prise en charge des facteurs de risque cardio-vasculaires
  • Infectieuses
  • Iatrogènes  
  • Métaboliques (corticothérapie)
  • Infectieuses (si traitement immunosuppresseur - cf infra)
  • Spécifiques (névrite optique rétro-bulbaire sous hydroxychloroquinine)

Prise en charge

• Thérapeutique

  • Eviction des facteurs déclenchants +++
  • Limitation de l’exposition solaire, photoprotection (écran solaire)
  • Proposer un traitement contraceptif par pilule microprogestative
  • Eviction de tout médicament en cause si lupus induit
  • Arrêt du tabac indispensable
  • Traitement spécifique : escalade thérapeutique
  • Forme mineure cutanée simple
  • Anti-paludéen de synthèse : Hydroxychloroquinine (Plaquenil®)
  • Après examen ophtalmologique : contre-indication en cas de rétinopathie
  • En l’absence de contre-indication, traitement systématique de tout patient par hydroxychloroquinine : prévention des rechutes +++
  • Forme articulaire
  • Anti-paludéen de synthèse : Hydroxychloroquinine (Plaquenil®)
  • Association au choix
  • AINS en l’absence de contre-indication
  • Corticothérapie à faible dose
  • Formes viscérales  
  • Induction par corticoïdes per os forte dose type Cortancyl 1 mg/kg/j
  • Traitement d’entretien
  • Corticothérapie à faible dose
  • Hydroxychloroquinine (Plaquenil®)
  • Poussée viscérale grave, risque vital et néphropathie lupique avec insuffisance rénale chronique
  • Corticoïdes à forte dose
  • En cas d’échec, escalade vers traitement immunosuppresseur
  • Cyclophosphamide (Endoxan®)
  • Ciclosporine (Néoral®)
  • Anti-CD20 (Rituximab)
  • Exemple de la glomérulonéphrite Stade IV (GNRP) : cyclophosphamide intraveineux (Endoxan®)
  • 6 mini bolus 500 mg tous les 15 jours
  • Après protection ovarienne par analogue LHRH chez la femme
  • Après CECOS chez l’homme
  • Hydratation abondante, protection vésicale par Uromitexan (Mesna®)
  • Prévention des toxicités
  • Aigue : gonadique, médullaire
  • Cystite, nausée/vomissement
  • Chronique liée au cumul de dose
  • Cancers secondaires (vessie, leucémie), myélodysplasie,
  • Cardiotoxicité : trouble du rythme, insuffisance cardiaque

• Mesures associées au traitement

  •  Education thérapeutique +++
  • Connaissance de la maladie, mode d’évolution
  • Nécessité d’une bonne observance du traitement et d’une surveillance régulière au long cours
  • Eviction des facteurs déclenchants
  • Mesures vis-à-vis de la grossesse
  • Prise en charge des facteurs de risque cardio-vasculaire
  • Prévention des complications de l’immunosuppression (carnet vaccinal à jour +++)
  • Prévention des complications de la corticothérapie
  • Demande de prise en charge à 100% (ALD 30)

• Surveillance

  • Tolérance du traitement
  • Vision des couleurs si traitement par hydroxychloroquine
  • Electrorétinogramme 1 fois/an chez les patients traités par hydroxychloroquine
  • Efficacité : surveillance de l’activité pour décider de l’escalade thérapeutique
  • Clinique
  • Alopécie (bon marqueur d’activité lupique)
  • Ulcérations buccales
  • Paraclinique
  • Taux de complément : diminué = activité
  • Présence ou absence des anti-DNA natif
  • Protéinurie
  • Observance : dosage de l’hydroxychloroquine reflétant l’observance sur les dernières semaines

• Lupus chez la femme enceinte

  • Période particulièrement à risque
  • Risques maternels
  • Poussée évolutive de la maladie surtout au cours du dernier trimestre
  • Risque augmenté de pré-éclampsie et de toxémie gravidique
  • Risque d’avortements répétés
  • Risques foetaux
  • Risque d’hypotrophie foetale
  • Risque de lupus néonatal avec parfois un bloc atrio-ventriculaire congénital si présence d’anticorps anti-SSA retrouvés au bilan immun maternel
  • Conduite à tenir chez patiente en âge de procréer
  • Programmer les grossesses : consultation péri-conceptionnelle
  • Contraception par micro-progestatifs
  • Autoriser une grossesse seulement après 6 mois sans poussée
  • Poursuivre l’hydroxychloroquinine et introduire une corticothérapie préventive au début de la grossesse
  • Traitements autorisés lors de la grossesse
  • Hydroxychloroquinine
  • Corticoïdes faible dose (<10mg/j)
  • Azathioprine
  • Ciclosporine
  • Surveillance clinique et biologique mensuelle au cours de la grossesse

Généralités

• Définition

  •  Manifestations cliniques thrombotiques artérielles et/ou veineuses
  • Secondaires à la présence d’anticorps anti-phospholipides (APL)
  • Présence seule des APL non suffisante pour le diagnostic

• Physiopathologie

  •  Physiopathologie : hyperthrombogénicité liée aux APL

• Etiologies

  • SAPL idiopathique primitif : isolé, chez sujet jeune
  • SAPL secondaire (à rechercher systématiquement)
  • Lupus érythémateux disséminé
  • Autres maladies auto-immune : SGS, Horton, PR…
  • Paranéoplasique
  • Infection : VIH et syphilis (à différencier de la sérologie syphillitique dissociée avec TPHA négatif et VDRL positif, présente dans tout SAPL quelque soit sa cause)
  • Médicaments (oestroprogestatifs)

Diagnostic

Prise en charge

• Thérapeutique

  • Absence d’évènement thrombotique antérieur mais découverte fortuite sur un bilan de lupus
  • Anti-agrégante au long cours type aspirine
  • Association à un traitement héparine non fractionnée isocoagulante si un facteur de risque de thrombose est présent ou se surajoute
  • Forme classique de SAPL : dès le 1er épisode thrombotique avéré
  • Traitement anti-coagulant à dose efficace par AVK (INR cible 2-3)
  • Traitement curatif des manifestations thrombotiques
  • Si grossesse : prévention de l'avortement
  • Traitement par aspirine jusqu’à la 36e SA
  • Traitement par héparine à dose préventives jusqu’à 6 semaines après l’accouchement
  • Syndrome catastrophique des APL
  • Anticoagulation
  • Corticothérpaie
  • Echanges plasmatiques
  • Immunoglobulines IV polyvalentes

• Mesures associées au traitement

  • Arrêt du tabac, prise en charge des facteurs de risque cardio-vasculaire
  • Chez la femme : pilule non oestroprogestative, grossesses programées avec suivi régulier