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ITEM 190Lupus érythémateux disséminé et syndrome des anti-phospholipides
Objectifs CNCI
- Diagnostiquer un lupus érythémateux disséminé et un syndrome des anti-phospholipides
- Décrire les principes du traitement et de la prise en charge au long cours
Le lupus érythémateux disséminé (LED), appelé aussi lupus érythémateux systémique, est une maladie auto-immune chronique évoluant par poussées. Cette connectivite se caractérise par son atteinte cutanée de type vespertilio mais également par de nombreux autres signes cliniques avec atteintes multi-organes. La classification de l’American College of Rheumatology permet de définir théoriquement le diagnostic. La confirmation biologique recherche des anticorps anti-nucléaires de type anti-ADN natif.
Le syndrome des anti-phospholipides (SAPL) est caractérisé par des manifestations thrombotiques associées à des anticorps spécifiques : anti-cardiolipines, anti-bêta2GP1 et anticoagulant circulant de type lupique. Lupus et SAPL sont deux pathologies distinctes sur le plan physiopathologique. La présence de l’un fera toujours rechercher la présence de l’autre : l'association est statistiquement fréquente.
Lupus érythémateux disséminé
Généralités
Définition
- Maladie auto-immune systémique de type connectivite
- Evolution par poussées
- Atteintes polymorphes multi-organes
- Production d’auto-anticorps antinucléaires de type anticorps anti-ADN natif
Epidémiologie
- 5/10 000 ; 2e maladie de système après maladie de Gougerot-Sjögren
- 9 femmes pour 1 homme
- Pic d’incidence entre 15 et 40 ans
Physiopathologie
- Facteurs déclenchants
- Exposition solaire
- Prise médicamenteuse
- Hyperactivité lymphocytaire T et B
- Auto-immunisation et production d’auto-anticorps dirigés contre les constituants cellulaires : anticorps anti-nucléaires dirigés contre ADN natif
- Mécanismes lésionnels
- Formations de complexes immuns intra-tissulaire (organes cibles) et/ou dépôts intra-tissulaires (lésions d’organes prédisposés type glomérules ou tubules rénaux)
- Activation du complément par inflammation : hypocomplémentémie de consommation
Facteurs de risque
- Facteurs génétiques
- Déficit congénital en C1, 2, 3 et 4
- Atteinte du jumeau homozygote atteint : augmentation de 50% du risque
- Formes familiales rare (10%)
- Facteurs hormonaux : prévalence féminine chez femmes en périodes d’activité génitale, avec rôle déclenchant de la grossesse
- Facteurs environnementaux : médicaments, UVs
- Facteur ethnique : fréquence et sévérité plus importante en Asie et Afrique
Diagnostic
Interrogatoire
Mode de vie et terrain
- Traitement, mode de contraception
- Tabagisme
- Photosensibilité
Antécédents
- Antécédents personnels
- Arguments pour maladie autoimmune : syndrome sec, thyroïdites (fréquence)
- Arguments pour un SAPL : embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde, fausses couches
- Antécédents familiaux : maladies auto-immunes
Signes fonctionnels
- Mode d’installation variable
- Apparition progressive d’un cortège de symptômes
- Apparition brutale de plusieurs symptômes associés
- Evolution par poussées
- Rechercher un facteur déclenchant
- Exposition solaire
- Grossesse ou contraception oestroprogestative
- Episode infectieux
- Traumatisme
Examen physique
- Formes cliniques cutanées
- Généralités
- “Aigu”, “subaigu” et “chronique” faisant référence à l’évolution de l’atteinte cutanée et non à la maladie lupique
- Devant une lésion de lupus cutané, recherche systématique d’atteintes systémiques
- Lupus aigu souvent associé à la maladie lupique
- Lupus aigu disséminé
- Erythème en vespertilio
- Lésion érythémato-squameuse +/- oedémateuse, à contours émiettiés, non prurigineux
- Atteinte malaire fréquente mais pouvant être étendue à toutes zones photo-exposées (interphalangienne, décolleté, cou, front), prenant un aspect morbilliforme, eczématiforme ou bulleux
- Erosions muqueuses : buccales
- Lupus subaigu
- Lésions annulaires à contours polycycliques et bordure érythématosquameuse voire plaques pseudo-psoriasiques polycycliques
- Prédominant sur zones photo-exposées et moitié supérieure du corps
- Lupus discoïde : “lupus chronique”
- Lésions en plaques avec aspect papulo-squameux de la périphérie et évolution atrophique du centre
- Lésions uniques ou multiples
- Atteinte du visage +++
- Evolution chronique bénigne liée à l’exposition solaire
- Souvent sans atteinte systémique associée = lupus cutané isolé
- Atteintes fréquentes du lupus érythémateux disséminé (par organe)
- Signes généraux : 75-100%
- Asthénie, altération de l’état général constante
- Fièvre fréquente
- Lésions cutanéo-muqueuses : 50-80%
- Lésion de “lupus aigu”
- Alopécie diffuse plus ou moins marquées avec cheveux fins et fragiles
- Ulcérations buccales ou génitales
- Signes de vascularite : purpura vasculaire (infiltré), syndrome de Raynaud secondaire
- Evoquant un SAPL : livédo, vascularite urticarienne, ulcères veineux, télangiectasies (péri-unguéales, en flammèche sous unguéales)
- Manifestations ostéo-articulaires : 90 - 100%
- Arthralgies simples ou arthrites vraies
- Migratrices
- Petites articulations, symétriques
- Polyarthrite ou oligoarthrite
- Fixes, symétriques, non érosives, sans synovite
- Localisation : mains (articulations interphalangiennes proximales > métacarpo-phalangiennes) > poignet > genoux > chevilles
- Différences avec polyarthrite rhumatoïde : absence de synovite, absence de déformation, atteintes proximales
- Déformations rares : subluxation des tendons des doigts (main de Jaccoud) ou ténosynovites des fléchisseurs
- Ostéonécroses aseptiques : épiphyses fémorales ++ et humérales, notamment aggravées par les corticoïdes
- Atteintes graves du lupus érythémateux disséminé (par organe)
- Manifestations rénales : 40-60%
- Recherche par BU systématique +++ (au diagnostic et lors de la surveillance) : protéinurie et/ou hématurie
- Tableau classique : protéinurie glomérulaire voire syndrome néphrotique (presque toujours impur) + hématurie microscopique
- Insuffisance rénale rapidement progressive pouvant survenir avec risque d’évolution vers les différents stades de l’insuffisance rénale chronique
- Indications de ponction-biopsie rénale dans le lupus
- Protéinurie > 0,5g/j (en dehors périodes menstruelles et infections urinaires)
- Insuffisance rénale
- Classification OMS des glomérulonéphrites (GN) lupiques
- Absence de stades chronologiques
- Evolution vers la classe VI de toute glomérulonéphrite
- Manifestations cardio-vasculaires
- Péricardite (20-40%, très cortico-sensible)
- Myocardite (troubles du rythme et de la conduction, insuffisance cardiaque)
- Endocardite dite “verruqueuse de Libmann-Sachs” (mime une endocardite infectieuse bactérienne)
- HTA surtout en cas d’atteinte rénale ou de syndrome des anti-phospholipides
- Thromboses, athérosclérose accélérée
- Autres atteintes par organe
- Manifestations neuro-psychiatriques : 25-75%
- Atteintes centrales
- Crise convulsive motrice généralisée
- Déficits moteurs centraux
- Myélite transverse
- Méningite aseptique
- Atteinte vasculaire : AVC, AIT (surtout si SAPL associé)
- Atteintes périphériques
- Atteinte des nerfs crâniens
- Neuropathies périphériques
- Myasthénie
- Syndrome dysautonomique
- Méningite aseptique : anomalies à la ponction lombaire dans ⅓ des cas
- Hyperprotéinorachie
- Ou présence de lymphocytes et de polynucléaires neutrophiles,
- Parfois hypoglycorachie
- Sans infection
- Formes psychiatriques : trouble anxieux, trouble de l’humeur, psychoses
- Manifestations hématologiques
- Adénopathies, splénomégalie
- Anémie inflammatoire et/ou hémolytique auto immune
- Thrombopénie de consommation (systématique dans le SAPL)
- Lymphopénie
- Micro-angiopathie thrombotique, purpura thrombotique thrombocytopénique
- Manifestations respiratoires
- Atteinte pleurale : pleurésie (25-50%) uni/bilatérale, liquide exsudatif
- Atteinte parenchymateuse : pneumonie lupique aiguë non infectieuse (éliminer une infections systématiquement), pneumopathie interstitielle diffuse chronique, hémorragie intra-alvéolaire
- Atteinte vasculaire : embolie pulmonaire (en cas de SAPL), hypertension artérielle pulmonaire post-embolique
- Manifestations digestives
- Péritonite lupique (classique mais rare), ascite, pancréatite lupique
- Thrombose des vaisseaux digestifs (SAPL) : syndrome de Budd-Chiari (thrombose des veines sus-hépatiques), thrombose porte ou mésentérique
- Manifestations ophtalmologiques
- Rétinite, neuropathies optiques, thromboses artérielles ou veineuses, sclérite, uvéites…
- Association avec syndrome sec oculaire (Gougerot Sjögren)
Examens complémentaires
Diagnostic positif
- Bilan immunologique
- Anticorps anti-nucléaires (= FAN ou AAN)
- Très sensible (99% des lupus)
- Très peu spécifiques (présents dans les autres connectivites)
- Anticorps anti-ADN natif
- Très spécifiques
- Leur absence n’éliminant pas le diagnostic
- Anticorps anti-antigène nucléaire solubles (anti-ENA)
- Anti-Sm (très spécifique du lupus)
- Anti-SSA et SSB
- Présents dans : lupus, maladie de Gougerot-Sjögren, autres connectivites
- Chez l’enfant à naître, facteur de risque de lupus néonatal avec bloc atrio-ventriculaire congénital définitif (risque faible mais morbi-mortalité importante)
- Anti-histone : lupus médicamenteux
- Anti-RNP (connectivites mixtes)
- Anticorps anti-phospholipides : systématiquement recherchés
- Ac anti-bêta2GP1
- Anticoagulant circulant de type lupique
- Anti-cardiolipine
- Diagnostic positif : titre significatif de FAN associé à des anticorps anti-ADN natif (en présence d’un tableau clinique compatible)
Bilan du retentissement
- Hématologique
- NFS-plaquettes : cytopénies variables
- Hémostase : allongement du TCA, anticorps anticoagulant de type lupique non corrigé après adjonction de plasma normal
- Complément C3-C4-CH50 : hypocomplémentémie de consommation ou déficit constitutionnel en C4 associé
- Rénal
- Diagnostic et suivi : créatininémie, BU et ECBU à la recherche d’une hématurie, d’une leucocyturie et de cylindres urinaires
- Protéinurie des 24h ou rapport protéinurie/créatininurie sur échantillon
- Ponction-biopsie rénale pour examen au microscope optique et immunofluorescence si protéinurie > 0,5g/24h hors règles et infection urinaire : tous types histologiques étant possibles
- Autres organes
- Systématique : radiographie de thorax, ECG et échographie cardiaque de référence
- Sur point d’appel : radiographie des membres, bilan hépatique, ponction lombaire, IRM cérébrale, biopsie de lésion cutanée (purpura vasculaire/ulcération) etc.
- Bilan inflammatoire
- Electrophorèse des protéines plasmatiques (EPP) et fibrinogène
- Dissociaton VS/CRP
- VS toujours élevée lors des poussées : témoin de l’activité de la maladie
- CRP normale +++ : si élevée rechercher une infection
Bilan préthérapeutique
- Bilan pré-corticothérapie ou pré-immunosuppresseur
- HCG plasmatique
Critères diagnostiques de l’American College of Rheumatology (ACR)
- Diagnostic clinico-biologique reposant sur un faisceau d’arguments
- Diagnostic posé avec si > 4 critères parmi les 11 : sensibilié/spécificité = 96%
- Eruption malaire
- Eruption de lupus discoïde
- Photosensibilité
- Ulcération buccale ou nasopharyngée
- Polyarthrite non érosive
- Pleurésie ou péricardite
- Atteinte rénale avec protéinurie > 0,5g/j ou cylindres ou leucocyturie
- Atteinte neurologique (convulsions ou psychose)
- Atteinte hématologique (au moins une cytopénie à deux reprises en l’absence de prise médicamenteuse)
- Auto-anticorps anti-ADN natif ou anti-Sm, présence de FAN ; dissociation syphilitique
- Classification utile pour retenir les manifestations clinico-biologiques du lupus, mais ne devant pas être utilisée en pratique clinique (selon recommandations HAS)
Diagnostics différentiels et formes cliniques particulières
- Diagnostics différentiels
- Autres connectivites
- Syndrome de Sharp
- Affection auto-immune
- Associant arthrites, syndrome de Raynaud, myalgies, sclérodermie (doigts boudinés, atteinte oesophagienne éventuellement viscérale..)
- Dermato-polymyosite
- Vascularites
- Formes cliniques particulières
- Lupus induit (ou lupus médicamenteux)
- Administration prolongée
- Nombreuses classes de médicaments peuvant être incriminées
- Toutes atteintes possibles
- Arthrite et atteintes séreuses typiques
- Atteintes rénales et neurologiques plus rares
- Formes associées : syndromes de chevauchement (association du lupus érythémateux disséminé avec autre maladie auto-immune spécifique ou non spécifique d’organe)
- Syndrome de Gougerot Sjögren
- Cryoglobulinémie
- Connectivite mixte (lupus-polymyosite ou lupus-sclérodermie)
- Thyroïdite auto-immune…
Evolution
Histoire naturelle
- Maladie chronique évoluant par poussées de gravité variable, phases de rémission plus ou moins longues entre les pousées.
- Facteurs déclenchants des poussées à rechercher
- Photo-exposition
- Prise médicamenteuse, dont oestroprogestatifs
- Infection
- Stress (médical, chirurgical, psychique)
- Maladie plus sévère si
- Début pédiatrique (< 16 ans)
- Sujet noir
- Homme
- Mortalité
- Taux de survie à 5 ans > 90%
- Causes de mortalité précoce : poussée lupique incontrôlée, thrombose, infection
- Cause de mortalité tardive : cardiovasculaire
Complications
- Phase aigüe : rénales (glomérulonéphrite rapidement progressive)
- Phase chronique : cardiovasculaire
- Artériosclérose accélérée par le lupus, les corticoïdes, l’insuffisance rénale chronique
- Prévention et prise en charge des facteurs de risque cardio-vasculaires
- Infectieuses
- Iatrogènes
- Métaboliques (corticothérapie)
- Infectieuses (si traitement immunosuppresseur - cf infra)
- Spécifiques (névrite optique rétro-bulbaire sous hydroxychloroquinine)
Prise en charge
Thérapeutique
- Eviction des facteurs déclenchants +++
- Limitation de l’exposition solaire, photoprotection (écran solaire)
- Proposer un traitement contraceptif par pilule microprogestative
- Eviction de tout médicament en cause si lupus induit
- Arrêt du tabac indispensable
- Traitement spécifique : escalade thérapeutique
- Forme mineure cutanée simple
- Anti-paludéen de synthèse : Hydroxychloroquinine (Plaquenil®)
- Après examen ophtalmologique : contre-indication en cas de rétinopathie
- En l’absence de contre-indication, traitement systématique de tout patient par hydroxychloroquinine : prévention des rechutes +++
- Forme articulaire
- Anti-paludéen de synthèse : Hydroxychloroquinine (Plaquenil®)
- Association au choix
- AINS en l’absence de contre-indication
- Corticothérapie à faible dose
- Formes viscérales
- Induction par corticoïdes per os forte dose type Cortancyl 1 mg/kg/j
- Traitement d’entretien
- Corticothérapie à faible dose
- Hydroxychloroquinine (Plaquenil®)
- Poussée viscérale grave, risque vital et néphropathie lupique avec insuffisance rénale chronique
- Corticoïdes à forte dose
- En cas d’échec, escalade vers traitement immunosuppresseur
- Cyclophosphamide (Endoxan®)
- Ciclosporine (Néoral®)
- Anti-CD20 (Rituximab)
- Exemple de la glomérulonéphrite Stade IV (GNRP) : cyclophosphamide intraveineux (Endoxan®)
- 6 mini bolus 500 mg tous les 15 jours
- Après protection ovarienne par analogue LHRH chez la femme
- Après CECOS chez l’homme
- Hydratation abondante, protection vésicale par Uromitexan (Mesna®)
- Prévention des toxicités
- Aigue : gonadique, médullaire
- Cystite, nausée/vomissement
- Chronique liée au cumul de dose
- Cancers secondaires (vessie, leucémie), myélodysplasie,
- Cardiotoxicité : trouble du rythme, insuffisance cardiaque
Mesures associées au traitement
- Education thérapeutique +++
- Connaissance de la maladie, mode d’évolution
- Nécessité d’une bonne observance du traitement et d’une surveillance régulière au long cours
- Eviction des facteurs déclenchants
- Mesures vis-à-vis de la grossesse
- Prise en charge des facteurs de risque cardio-vasculaire
- Prévention des complications de l’immunosuppression (carnet vaccinal à jour +++)
- Prévention des complications de la corticothérapie
- Demande de prise en charge à 100% (ALD 30)
Surveillance
- Tolérance du traitement
- Vision des couleurs si traitement par hydroxychloroquine
- Electrorétinogramme 1 fois/an chez les patients traités par hydroxychloroquine
- Efficacité : surveillance de l’activité pour décider de l’escalade thérapeutique
- Clinique
- Alopécie (bon marqueur d’activité lupique)
- Ulcérations buccales
- Paraclinique
- Taux de complément : diminué = activité
- Présence ou absence des anti-DNA natif
- Protéinurie
- Observance : dosage de l’hydroxychloroquine reflétant l’observance sur les dernières semaines
Lupus chez la femme enceinte
- Période particulièrement à risque
- Risques maternels
- Poussée évolutive de la maladie surtout au cours du dernier trimestre
- Risque augmenté de pré-éclampsie et de toxémie gravidique
- Risque d’avortements répétés
- Risques foetaux
- Risque d’hypotrophie foetale
- Risque de lupus néonatal avec parfois un bloc atrio-ventriculaire congénital si présence d’anticorps anti-SSA retrouvés au bilan immun maternel
- Conduite à tenir chez patiente en âge de procréer
- Programmer les grossesses : consultation péri-conceptionnelle
- Contraception par micro-progestatifs
- Autoriser une grossesse seulement après 6 mois sans poussée
- Poursuivre l’hydroxychloroquinine et introduire une corticothérapie préventive au début de la grossesse
- Traitements autorisés lors de la grossesse
- Hydroxychloroquinine
- Corticoïdes faible dose (<10mg/j)
- Azathioprine
- Ciclosporine
- Surveillance clinique et biologique mensuelle au cours de la grossesse
Syndrome des anti phospholipides
Généralités
Définition
- Manifestations cliniques thrombotiques artérielles et/ou veineuses
- Secondaires à la présence d’anticorps anti-phospholipides (APL)
- Présence seule des APL non suffisante pour le diagnostic
Physiopathologie
- Physiopathologie : hyperthrombogénicité liée aux APL
Etiologies
- SAPL idiopathique primitif : isolé, chez sujet jeune
- SAPL secondaire (à rechercher systématiquement)
- Lupus érythémateux disséminé
- Autres maladies auto-immune : SGS, Horton, PR…
- Paranéoplasique
- Infection : VIH et syphilis (à différencier de la sérologie syphillitique dissociée avec TPHA négatif et VDRL positif, présente dans tout SAPL quelque soit sa cause)
- Médicaments (oestroprogestatifs)
Diagnostic
- Critères diagnostiques
- Au moins 1 signe clinique parmi
- Thrombose veineuse, artérielle ou microvasculaire confirmée
- Et/ ou complication obstétricale
- > 3 fausses couches spontanées avant 10 SA
- 1 mort foetale in utero inexpliquée
- 1 prématuré < 34 SA provoqué par pré-éclampsie ou HELLP syndrome
- Associé au moins à une anomalie biologique, recontrôlée à 12 semaines parmi :
- Anticorps anti-phospholipide : anti-cardiolipine ou anti-bêta2GP1
- Anticoagulant circulant de type lupique
- Dissociation syphillitique
- Symptômes évocateurs
- Vasculaires
- Thromboses veineuses récidivantes ou de siège inhabituel
- Thromboses artérielles : AVC, ischémie de membre, occlusion de l’artère centrale de la rétine (OACR), IDM
- Cutanés : livédo, nécroses, purpura nécrotique
- Rénaux : vasculopathie des petites artères
- Neurologiques : migraines, épilepsie, atteintes périphériques
- Cardiovasculaires : lésions valvulaires fréquentes, IDM , EP
- Hématologiques : anémie hémolytique auto-immune, thrombopénie
- Endocriniens : insuffisance surrénalienne
- Biologie
- Suspicion sur TCA allongé
- Confirmation sur dosage des anticorps
- Anticorps anti-cardiolipine, anti-bêta2GP1 et anticoagulant de type lupique
- TPHA-VDRL+
- Tableau aigu sévère : syndrome catastrophique des anticorps phospholipides
- Défaillance multiviscérale secondaire à thromboses disséminées
- > 3 atteintes parmi
- Cardiaques
- Hématologique
- Neurologique
- Endocrinienne
Prise en charge
Thérapeutique
- Absence d’évènement thrombotique antérieur mais découverte fortuite sur un bilan de lupus
- Anti-agrégante au long cours type aspirine
- Association à un traitement héparine non fractionnée isocoagulante si un facteur de risque de thrombose est présent ou se surajoute
- Forme classique de SAPL : dès le 1er épisode thrombotique avéré
- Traitement anti-coagulant à dose efficace par AVK (INR cible 2-3)
- Traitement curatif des manifestations thrombotiques
- Si grossesse : prévention de l'avortement
- Traitement par aspirine jusqu’à la 36e SA
- Traitement par héparine à dose préventives jusqu’à 6 semaines après l’accouchement
- Syndrome catastrophique des APL
- Anticoagulation
- Corticothérpaie
- Echanges plasmatiques
- Immunoglobulines IV polyvalentes
Mesures associées au traitement
- Arrêt du tabac, prise en charge des facteurs de risque cardio-vasculaire
- Chez la femme : pilule non oestroprogestative, grossesses programées avec suivi régulier
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