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ITEM 312
Leucémies aiguës

Cours mis à jour par Equipe Mymedschool

Objectifs CNCI

- Diagnostiquer une leucémie aiguë (hors classification)

Les leucémies aiguës constituent une urgence à la fois diagnostique et thérapeutique. Selon le type de leucémie, la présentation clinique et paraclinique est variable. Cependant elles nécessitent dans tous les cas d’effectuer, en parallèle et très rapidement, la recherche et la prise en charge de complications ainsi que l'identification de la maladie en vue d’adapter le traitement au patient et au type de leucémie. Ce sont des maladies qui engagent rapidement le pronostic vital si elles ne sont pas traitées.  Il s'agit d'une question difficile, riche en sémiologie, car ces pathologies peuvent toucher tous les organes. Pour s'en sortir, il faut s'efforcer d'avoir un raisonnement logique, lignée par lignée et organe par organe.  

Leucémies aiguës

  • Généralités

    • Définition

      •  Leucémie aiguë
        • Prolifération monoclonale à point de départ médullaire de précurseurs hématopoïétiques immatures avec blocage de la différenciation, dits “cellules blastiques”
        • A la différence des leucémies chroniques, les leucémies aiguës sont caractérisées par les cellules immatures, très aggressives, évoluant rapidement
      • Leucémie aiguë myéloïde : blocage à l'étape du myéloblaste 
      • Leucémie aiguë lymphoïde : blocage à l'étape du lymphoblaste
      • Blaste : définition histo-cytologique
        • Cellule très immature à chromatine fine & nucléolée
        • Rapport nucléo-cytoplasmique élevé
        • Peuvent être normales ou pathologiques selon l'aspect en microscopie, l'immunophénotype, la présence d'anomalie du caryotype, le rapport nucléo cytoplasmique et le nombre de blastes (N<5%)
    • Epidémiologie

      • Maladie rare, incidence de 5 cas/100 000 habitants/an, soit 3 000 nouveaux cas/an en France environ
      • LAM : fréquence augmente avec l’âge (médiane 65 ans), 80% des cas chez l'adulte
      • LAL : 20% des cas, mais 80% des leucémies aiguës de l'enfant
      • Le sex-ratio est de 1/1
    • Physiopathologie

      • Envahissement progressif de la moelle par les cellules blastiques
      • Prolifération de ces cellules de façon clonale, identique à elles-mêmes
      • Occupation de l’ensemble du volume médullaire
      • Migration des cellules par voie sanguine vers les autres organes lymphoïdes ou non
    • Etiologies

      • L'étiologie est le plus souvent inconnue 
      • Mais les facteurs de risque décrits sont nombreux 
    • Facteurs de risque

      • Iatrogènes
        • Chimiothérapie
          • Alkylants
          • Inhibiteurs de la topoisomérase II
      • Génétiques
        • Anomalies chromosomiques constitutionnelles
          • Trisomie 21
          • Maladie de Fanconi
        • Déficit de p53
          • Syndrome de Li Fraumeni
        • Déficits immunitaires constitutionnels
          • Ataxie-télangiectasie
      • Viraux
        • HTLV-1 (leucémie-lymphome T de l’adulte)
        • EBV (leucémie type Burkitt)
      • Exposition aux radiations ionisantes
      • Toxiques
        • Benzène+++
          • Professionnel : peintures de carrosserie, caoutchouc, pétrochimie
          • Domestique : tabagisme
      • Hémopathies
        • Acutisation de syndrome myéloprolifératif : LMC, Vaquez, Thrombocytémie essentielle, splénomégalie myéloïde
        • Secondaire à un syndrome myélodysplasique
    • Diagnostics différentiels

      • Myélémie
      • Sd myélodysplasique
      • Sd mononucléosique
      • LNH leucémisé
      • Envahissement médullaire par des cellules métastatiques de cancer solide 
  • Leucémie aiguë lymphoïde

    • Diagnostic

      • Interrogatoire
        •  Terrain
          • Enfant +++
          • Pic vers 4 ans
          • Adulte, inversion de fréquence vers 15 ans
        • Signes fonctionnels
          • Douleurs osseuses
            • Boiterie de l’enfant+++ (cf. item 52)
          • Syndrome tumoral
            • Ganglions
            • Dyspnée
            • Céphalées
            • Troubles oculomoteurs (signes neuroméningés)
      • Examen physique
        • Recherche des signes de gravité
        • Recherche des signes de diagnostic positif
          • Altération de l’état général
            • Asthénie
            • Amaigrissement
            • Anorexie
            • Fièvre
          • Syndrome tumoral
            • Adénopathies+++
            • Hépatosplénomégalie++
            • Atteinte méningée
              • Raideur méningée
              • Hypertension intracrânienne
              • Anomalie des nerfs crâniens
            • Testiculaire ou ovarienne
              • lors d’une récidive
            • Médiastinale
            • Osseuse
  • Leucémies aiguës myéloïdes

    • Diagnostic

      • Interrogatoire
        • Terrain : adulte après 40ans ou enfant 
        • Antécédents
          • Cancers solides
          • Hémopathies
            • Syndrome myélodysplasique
            • Syndrome myéloprolifératif
            • Leucémie aiguë/chronique
        • Prise de médicaments et toxiques : antécédents de radio- ou chimiothérapie, tabagime
        • Notion d'exposition professionnelle au benzène
        • Signes fonctionnels
          • AEG
            • Anorexie
            • Asthénie
            • Amaigrissement
          • Syndrome infectieux
            • Fièvre
            • Frissons
          • Syndrome hémorragique
          • Dyspnée
      • Examen physique
        • Signes de gravité
          • Neutropénie fébrile
          • Hémorragie mettant en jeu le pronostic vital
          • Etat de choc hémorragique
          • Hémorragie intracrânienne
          • Hémorragie interne
          • Insuffisance coronarienne, SCA
          • Atteinte neuroméningée (méningite, rhombencéphalite, troubles des fonctions supéreiures…)
        • Signes positifs
          • Syndrome d’insuffisance médullaire : 
            • Syndrome anémique
              • Pâleur
              • Asthénie, dyspnée
            • Syndrome infectieux
              • Infection
              • Fièvre
            • Syndrome hémorragique
              • Purpuras
              • Hémorragies
          • Syndrome tumoral surtout si LAM 3 & 4
            • Adénopathies (rare)
            • HSM (rare)
            • Tumeurs et/ou douleurs osseuses
            • Tumeur testicule ou ovaire (rare)
            • Méningite, atteinte un ou plusieurs nerf(s) crânien(s)
            • Hypertrophie gingivale (LAM 4-5)
            • Lésions cutanés spécifiques
              • Leucémides : lésions tumorales arrondies dures parfois violacées
              • Chloromes : tumeurs des parties molles verdâtres, graves car à risque d'entraîner des compression médullaire, digestive ou des voies urinaires
      • Examens complémentaires
        • Diagnostic positif
          • NFS
            • Pancytopénie
            • Blastes circulants ; hyperleucocytaire si > 50 G/L
          • Myélogramme : clef de voûte du diagnostic
            • Cytologie
              • ≥ 20% de blastes pour une LAM, ≥ 25 pour une LAL
              • Dans la LAM, présence de corps d'Auer et de granulations
            • Cytochimie, spécifique des LAM : myéloperoxydase + & estérase +
          • Immunophénotypage
            • LAM : CD 11, 13, 33
            • LAL : tout autre marqueur
          • Caractérisation des blastes
            • Caractérisation des myéloblastes
              • Aspect cytologique

                • Présence de granulations de différenciation (peroxydase ou estérase positives)

                • Corps d’Auer = bâtonnets azurophiles visibles au microscope

              • Immuno-phénotypage

                • Expression de marqueurs de surface de la lignée myéloïde

                  • CD13

                  • CD33

                  • GPA (érythrocytaire)

                  • CD41, CD42 (mégacaryocytaire)
            • Caractérisation des lymphoblastes  
              • Aspect cytologique

                • Blastes non granuleux

                • Cytochimie : PAS positive, peroxydase négative

              • Immuno-phénotypage

                • Marqueurs lymphoïdes

                • Phénotype B ou T

                  • B : CD19, CD20, CD21, CD23, CD79a,b

                  • T : CD2, CD3, CD4/8, CD5

                • Niveau de différenciation

                • Marqueurs myéloïdes + lymphoïdes = LAL bi-phénotypique (20%)

        • Bilan du retentissement
          • Bilan métabolique : recherche un syndrome de lyse blastique

            • Ionogramme sanguin (kaliémie), urée et créatinine plasmatiques

            • Bilan phosphocalcique & hépatique

            • Acide urique, LDH

          • Bilan d’hémostase : recherche une CIVD

            • Thombopénie

            • TP, TCA

            • Fibrinogène

            • D-Dimères

            • Complexes solubles

            • Facteurs de la coagulation : facteurs V, VII, VIII, IX, II

          • Bilan infectieux : NFS, CRP, PCT et recherche de foyer infectieux 

            • BU, ECBU

            • Radiographie thoracique

            • Panoramique dentaire

            • Hémocultures

            • Prélèvements des liquides biologiques susceptibles d’être infectés

            • TDM/TEP si on retrouve des arguments cliniques pour un foyer profond

        • Bilan préthérapeutique
          • Bilan prétransfusionnel : groupe ABO, phénotypage étendu Rhésus (DccEe) et Kell, sur deux déterminations ; RAI si nécessaire
          • Sérologies VIH, VHB, VHC
          • Bilan pré-allogreffe : typage HLA patient + fratrie
          • Bilan pré-chimiothérapie
            • Bilan métabolique complet, recherche d’une insuffisance d’organes
            • Evaluation cardiaque : ECG + ETT (avant anthracyclines)
        • Bilan à visée pronostique
          • Cytogénétique : recherche d'anomalie chromosomique par un caryotype

          • Biologie moléculaire : immuno-phénotypage

          • Imagerie

            • Thorax de face

              • Leucostase pulmonaire

              • Adénopathies médiastinales

              • Foyer infectieux

              • Evaluation cardiaque

          • Ponction lombaire
            • Recherche atteinte méningée dans la LAL

            • Diagnostic si > 5 éléments / mm3

    • Evolution

      • Complications
        • Aigues : 4 urgences
          • Syndrome de lyse blastique :
            • spontanée ou secondaire au traitement, compliquant souvent une insuffisance rénale
            • Les conséquences métaboliques en font la gravité :
              • Hyperkaliémie : réaliser un ECG
              • Hyperuricémie
              • Hyperphosphatémie
              • Hypocalcémie
              • Acidose lactique
              • Insuffisance rénale secondaire par précipitation intratubulaire
              • LDH élevés : marqueur de quantification du volume tumoral lysé
          • Insuffisance médullaire aiguë :
            • Neutropénie fébrile - toute fièvre chez un patient leucémique est urgence vitale diagnostique et thérapeutique
            • Coagulation intravasculaire disséminée
            • Syndrome hémorragique
          • Défaillance d’organes
            • Formation multiple et disséminée de thrombi
            • Embolies, infarctus, ischémies
          • Syndrome de leucostase
            • Pulmonaire : détresse respiratoire aiguë
            • Cérébrale : altération de la vigilance, toute anomalie de l’examen neurologique
        • Chroniques
          • Evolutives : rechute, aggravation, décès
          • Iatrogènes
            • Insuffisance cardiaque liée aux anthracyclines
            • Complications de la corticothérapie
      • Pronostic
        • Globalement mauvais
          • 30-40% de survie à 5 ans chez l'adulte, rémission < 3 ans
          • Meilleur chez l'enfant ==> 70-80% de guérison
        • Facteurs de mauvais pronostic
          • LAM secondaire
          • Âge > 60 ans
          • Présence d’une complication d’emblée
          • Forme hyperleucocytaire et/ou tumorale
          • Données cytogénétiques, biologie moléculaire : délétions, monosomies des chromosomes 5 et 7, caryotype complexe
          • LAM à différenciation nulle, érythroblastique, mégacaryocytaire
          • Reponse au traitement : Mauvais pronostic si mauvaise réponse au traitement
    • Prise en charge

      • Modalités
        • Urgence diagnostique & thérapeutique

        • Prise en charge en centre spécialisé “lourd” d’hématologie

        • Voie d’abord veineuse centrale : pose de chambre implantable PAC en l’absence de CIVD
      • Thérapeutique
        • Chimiothérapie
          • Induction
            • But : obtenir la rémission complète, c'est à dire un aspect cytologique normal du sang et de la moelle
            • Attention cependant, en l’absence de traitement complémentaire, la rechute en quelques semaines
          • Consolidation
            • Après obtention de la rémission complète
            • But : réduction de la masse tumorale résiduelle (non visible) au maximum
            • Prévenir risque de récidive
          • Entretien
            • Sur plusieurs années
            • But : obtenir rémission complète prolongée, voire guérison
          • Intensification
            • Par auto- ou allogreffe de moelle
            • En fonction du pronostic
        • Greffe de moelle allogénique
          • But : guérison
          • Chez les sujets jeunes avec donneur HLA identique familial (fratrie)
        • Modulation du traitement
          • En fonction du pronostic initial
          • En fonction du suivi de la maladie résiduelle et réponse au traitement
          • De plus en plus traitement personnalisé en fonction des paramètres clinicobiomoléculaires
          • Plus le risque de rechute est important, plus le traitement sera agressif
        • Traitement des complications
          • Insuffisance médullaire

            • Transfusions (globules rouges, plaquettes) selon les seuils

              • Pas de transfusion de CGR dans une LAM hyperleucocytaire

                • Risque de syndrome lésionnel pulmonaire gravissime

            • RHD si thrombopénie

            • G-CSF (hors AMM), plutôt dans les LAL en post chimio

            • Aplasie médullaire initiale post-induction

              • Prolongée 3-4 semaines

              • Surveillance particulière en service d’hématologie spécialisée (chambre à flux laminaire, soins intensifs)

              • Traitement symptomatique

                • Transfusions globules rouges, plaquettes

                • ATB à large spectre

                • Précautions d’asepsie

          • Immunodépression

            • Traitement prophylactique des infections sous aplasie médullaire

              • Éradication des foyers infectieux

              • Si aplasie : prophylaxie par voriconazole +/- tavanic & isolement protecteur

            • Traitement probabiliste des infections bactériennes

              • En urgence

              • Bêta-lactamines à large spectre ± inhibiteur de bêta-lactamase + Aminosides par voie parentérale (cf. item 187)

            • Traitement probabiliste des infections fongiques

              • Si neutropénie fébrile prolongée ≥ 8-10j

              • Voriconazole (V-fend)

            • Traitement spécifique des infections déclarées

          • CIVD

            • Traitement étiologique+++

            • Traitement subtitutif

              • Transfusion de plaquettes

                • Si < 50 G/L + hémorragie grave ou facteurs de risque hémorragique

                • Dose 0,5 x 10^11/7kg de poids corporel

              • Plasma frais congelé

                • Facteur V + protéine S + plasminogène + métalloprotéase du Willebrand

                • Si TP < 35% avec consommation de tous les facteurs + hémorragie active ou potentielle

                • Dose : 10-15 mL/kg

            • Contre-indiqués

              • PPSB

              • Héparines si hémorragies actives sinon non contre-indiquées

          • Leucostase

            • Corticoïdes

            • Cytaphérèse

          • Compression

            • Corticoïdes débutés après les prélèvements

          • Syndrome de lyse blastique

            • Hyperhydratation

              • Systématique 24 à 48h avant la chimiothérapie (prévention)

              • Sérum salé isotonique > 2L IVL sur 12 heures

              • Objectif diurèse des 24 heures > 2L

            • Traitement uricolytique

              • Rasburicase Fasturtec

              • 1 à 2 ampoules IVD

              • En cas d’hyperuricémie confirmée

            • Traitement symptomatique

              • Rééquilibration hydroélectrolytique selon les désordres observés

              • Prise en charge d’une hyperkaliémie

              • Attention aux indications de l’EER

            • Respecter l’hypocalcémie

              • Empêche la formation des calculs de phosphate de calcium

            • Ne pas alcaliniser les urines si traitement uricolytique

              • Pas de bénéfice démontré, Rasburicase empêche la formation d’acide urique

              • Risque de précipitation phosphocalcique dans les voies urinaires (délétère)

            • Surveillance efficacité & tolérance

              • Clinique

              • Paraclinique

                • Métabolique

                • Rapport Ph/Ca

                  • Risque majeur NTA si > 4

                  • Indication EER discuter avec réanimateur
      • Mesures associées au traitement
        • Cryoconversation du sperme chez l'homme (CECOS)
        • Traitements préventifs
          • Des localisations neuroméningées : injection intrathécale de chimiothérapie par méthotrexate
            • Systématique dans la LAL
            • Discutée dans le LAM (forme hyperleucocytaire, LAM4-5)
          • Prévention de l’anguillulose maligne par Ivermectine 200 µg/kg en 2 cures à 15 jours d’intervalle chez tout patient d’originaire de pays endémique (tropiques, Antilles, Asie du Sud-Est)
      • Surveillance
        • Clinique
          • Efficacité du traitement

            • Examen clinique recherche d'une récidive / évolution du Sd tumoral

            • Etat général

          • Tolérance

            • Surveillance des complications des cytopénies (fièvre)

            • Complications liées au traitement

              • Atteintes cutanéomuqueuses (mucite, diarrhées, toxidermies)

              • GVH en cas d’allogreffe de moelle

              • Atteinte cardiaque, respiratoire

              • Neuropathies périphériques

        • Paraclinique

          • Efficacité du traitement

            • NFS (cytopénies, blastes)

            • Myélogramme (blastes)

            • Évaluation de la maladie résiduelle par techniques ultrasensibles

              • Biologie moléculaire

              • Cytométrie de flux

          • Tolérance

            • Médullaire

              • NFS, myélogramme

            • Métabolique (corticothérapie), rénale, hépatique

            • Cardiaque

              • ECG, ETT

            • Infectieuse

              • bilan infectieux complet

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