Syndromes myélodysplasiques

• Généralités

  • Définition

    • Ensemble de pathologies caractérisées par des anomalies morphologiques des progéniteurs myéloïdes (dysmyélopoïèse), dues à une atteinte clonale. Elles se traduisent par  ou plusieurs cytopénies.

    • Dysérythropoïèse : anomalies touchant les progéniteurs érythroïdes

    • Dysmégacaryopoïèse : anomalies touchant les mégacaryocytes

    • Dysgranulopoïèse : anomalies touchant les progéniteurs granuleux

  • Epidémiologie

    •  Problème de santé publique
    • Incidence annuelle : 2 à 12 cas pour 100 000 habitants
    • Variation avec l’âge : 70 cas/an/100 000 habitants entre 70 et 80 ans vs 1/an/100 000 habitants < 50 ans
    • Terrain
    • Pathologie du sujet âgé, très rare chez l’enfant
    • Age moyen du diagnostic : 70 ans
    • Pathologies associées
    • Cancers, du fait de l’utilisation des chimiothérapies et radiothérapies
    • Maladies hématologiques acquises
    • Hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN)
    • Aplasies médullaires
    • Maladies constitutionnelles
    • Trisomie 21
    • Fanconi
    • Kostmann, et bien d’autres
    • Maladies systémiques
    • Polychondrite atrophiante
    • Vascularite systémique
    • Polyarthrite séro-négative
    • Expositions professionnelles
    • Benzène (cf. tableau 4 des MP)
    • Rayonnements ionisants (cf. tableau 6 des MP)
    • Hydrocarbures (cf. tableau 12 des MP)
    • Solvants organiques (cf. tableau 14 des MP)

  • Physiopathologie

    • Clonalité = le fait qu’un ensemble de cellules soient identiques (dans la normalité ou l’anormalité) parce qu’issues d’un même progéniteur commun. Une prolifération dite clonale est toujours pathologique
    • Une cellule progénitrice pluripotente anormale morphologiquement donne de façon clonale des cellules de différenciation anormale
    • Cause précise de l’entrée dans la pathologie encore inconnue à ce jour
    • Conséquence = dysérythropoïèse +/- dysgranulopoïèse +/- dysmégacaryopoïèse ⇒ cellules anormales qui
    • Meurent précocement car mal différenciées ± envahissement médullaire ⇒ cytopénie(s)
    • Prolifération clonale intramédullaire non contrôlée, absence de rétrocontrôle périphérique ⇒ la moelle reste riche
    • Parfois blocage précoce de la maturation des cellules clonales ⇒ excès de blastes (= cellules immatures) possible
    • Au total, syndrome d’insuffisance médullaire 

  • Modes de révélation

    • Découverte fortuite sur NFS
    • Sd d’insuffisance médullaire : 80% sur anémie, 5% thrombopénie ou neutropénie symptomatique
    • Surveillance d’un sujet à FdR : SMD secondaire (fin de dossier)
    • Parfois maladie systémique : polychondrite atrophiante, vascularite systémique, polyarthrite séro-négative

  • Diagnostics différentiels

    • Devant une anémie normo ou macrocytaire arégénérative

    • Causes évidentes (OH chronique/cirrhose, IRC, hypothyroïdie, Sd inflammatoire débutant)

    • Carences vitaminiques B12 ou B9 (mégaloblastes possibles dans les SMD ⇒ intérêt des dosages vitaminiques)

    • Autres causes

    • Myélogramme  +/- BOM si moelle pauvre pour identifier

    • Erythroblastopénie

    • Aplasie / myélofibrose

    • Leucémie / lymphome / myélome / métastase d’un K solide

    • Devant des sidéroblastes en couronne

    • Saturnisme

    • Devant une dysmyélopoïèse

    • Médicaments

    • Carence en fer / sd inflammatoire

    • Infection par le VIH

    • Devant la présence de blastes leucémie aiguë (blastes >20%)

    • Classification OMS des SMD

      Cytopénies réfractaire avec dysplasie uni-lignée	Blastes < 5% Selon la lignée Anémie réfractaire Neutropénie réfractaire Thrombopénie réfractaire C’est la forme simple
      Anémie réfractaire avec sidéroblastes en couronne	Blastes < 5 % Sidéroblastes en couronne > 15 % Seulement si dysérythropoïèse
      Cytopénie réfractaire avec dysplasie multi-lignée	Blastes < 5 % Anomalies sur au moins deux lignées Cytopénie sur au moins une des deux
      Anémie réfractaire avec excès de blastes (AREB)	AREB 1 = 5% < blastes < 9% AREB 2 = 10% < blastes < 20% Dysmyélopoïèse sur les 3 lignées ≥ 20% blastes = leucémie aiguë++
      SMD del5q	Thrombocytose fortement évocatrice Mégacaryocytes anormaux Confirmation par caryotype
      SMD inclassable	Tout le reste

       

      Forme particulière :

      Syndrome 5q- :

      • femmes > 60 ans +++

      • anémie macrocytaire arégénérative + hyperplaquettose > 1000 G/L

      • myélogramme : mégacaryocytes géants et unilobés

      • caryotype médullaire : délétion du bras long du chromosome 5

      • bon pronostic

      • traitement spécifique = lénalidomide + EPO

       

      Forme frontière SMD/SMP :

      Leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC) :

       

      • Monocytose chronique > 1 000/mm3

      • ± cytopénie(s) ± myélémie

      • Splénomégalie ++

      • Myélogramme : excès de monocytes, signes de myélodysplasie, et souvent excès de blastes+++

• Diagnostic

  • Interrogatoire

    • Terrain : sujet âgé
    • Antécédents
    • Cancer
    • Hémopathie
    • Maladies constitutionnelles, systémiques, auto-immunes
    • Prise de médicaments et toxiques
    • Chimiothérapies
    • Agents alkylants
    • Anthracyclines
    • Inhibiteurs des topoisomérases
    • Analogues des purines
    • Tabagisme
    • Expositions professionnelles
    • Benzène
    • Solvants organiques
    • Radiations ionisantes
    • Hydrocarbures
    • Signes fonctionnels
    • Syndrome anémique
    • Syndrome infectieux
    • Syndrome hémorragique

  • Examen physique

    •  Sd insuffisance médullaire (hémorragique + infectieux + anémique)
    • Hémorragique : cf. item 212
    • Signes positifs :
    • Ecchymoses cutanés
    • Hématomes spontanés
    • Purpura, pétéchies
    • Saignement des muqueuses (gencives, hématurie, rectorragies, ménométrorragies)
    • Signes de gravité
    • Choc hémorragique
    • Hémorragie viscérale
    • Hémorragie méningée, intracérébrale
    • Bulles intrabuccales
    • Neutropénie fébrile : cf. item 187
    • Signes positifs :
    • Fièvre > 38,5°C, < 36°C, frissons
    • Foyer infectieux : pulmonaire, digestif, urinaire, méningé, cutané, articulaire, septicémie
    • Adénopathies sur l’aire de drainage du foyer
    • Signes de gravité :
    • Choc septique (cf. item 328)
    • Anémique
    • Signes positifs :
    • Pâleur conjonctivale et des muqueuses
    • Tachycardie
    • Polypnée
    • Signes de gravité :
    • Souffrance myocardique : cf. item 334
    • Absence de syndrome tumoral
    • Manifestations auto-immunes possibles : polychondrite atrophiante, manifestations cutanées d’une vascularite systémique, dermatose neutrophilique...

    • Signes positifs

      •  Biologique
      • Hémogramme
      • cytopénie(s) : anémie normo- ou macrocytaire arénérative+++ ± thrombopénie ± neutroleucopénie
      • Etude cytologique du frottis sanguin :
      • normal ou dystrophies cellulaires (anomalies morphologiques) sur les différentes lignées (polynucléaires dégranulés aux noyaux hypo- ou hypersegmentés, rares blastes circulants)
      • Parfois signes biochimiques d’hémolyse intra-médullaire
      • Haptoglobine basse ou effondrée
      • Réticulocytes normaux ou bas
      • LDH élevés
      • Hyperbilirubinémie totale à prédominance de libre
      • Myélogramme
      • Examen indispensable au diagnostic positif
      • Moelle riche avec excès de blastes (<20%)
      • Anomalies morphologiques à rechercher ++ touchant 1 ou plusieurs lignées :
      • Dysérythropoïèse
      • Dysgranulopoïèse
      • Dysmégacaryopoïèse
      • Faire une coloration de Perls pour rechercher des sidéroblastes en couronne
      • Cytogénétique médullaire
      • Caryotype médullaire
      • FISH (hybridation in situ en fluorescence) sur les lames de frottis
      • Immunologie
      • Cytométrie de flux
      • Recherche d’un clone d’hémoglobinurie paroxystique nocturne (pour en savoir plus)
      • Anatomopathologie
      • Biopsie Ostéo-médullaire
      • Pas en 1e intention : si moelle pauvre sur le myélogramme ou infaisable/ininterprétable

  • Examens complémentaires

    • Diagnostic positif

      •  Biologique
      • Hémogramme
      • cytopénie(s) : anémie normo- ou macrocytaire arénérative+++ ± thrombopénie ± neutroleucopénie
      • Etude cytologique du frottis sanguin :
      • normal ou dystrophies cellulaires (anomalies morphologiques) sur les différentes lignées (polynucléaires dégranulés aux noyaux hypo- ou hypersegmentés, rares blastes circulants)
      • Parfois signes biochimiques d’hémolyse intra-médullaire
      • Haptoglobine basse ou effondrée
      • Réticulocytes normaux ou bas
      • LDH élevés
      • Hyperbilirubinémie totale à prédominance de libre
      • Myélogramme
      • Examen indispensable au diagnostic positif
      • Moelle riche avec excès de blastes (<20%)
      • Anomalies morphologiques à rechercher ++ touchant 1 ou plusieurs lignées :
      • Dysérythropoïèse
      • Dysgranulopoïèse
      • Dysmégacaryopoïèse
      • Faire une coloration de Perls pour rechercher des sidéroblastes en couronne
      • Cytogénétique médullaire
      • Caryotype médullaire
      • FISH (hybridation in situ en fluorescence) sur les lames de frottis
      • Immunologie
      • Cytométrie de flux
      • Recherche d’un clone d’hémoglobinurie paroxystique nocturne (pour en savoir plus)
      • Anatomopathologie
      • Biopsie Ostéo-médullaire
      • Pas en 1e intention : si moelle pauvre sur le myélogramme ou infaisable/ininterprétable

    • Bilan préthérapeutique

      • Bilan pré-transfusionnel

      • Groupe sanguin ABO, phénotypage érythrocytaire étendu

      • RAI (2 déterminations)

      • Ferritinémie

      • Bilan pré-greffe de cellules souches hématopoiétiques

      • Typage HLA et érythrocytaire du patient et de sa fratrie

      • Anticorps anti-HLA

      • Dosage des taux d’EPO circulants

      • Prédit la réponse au traitement par EPO recombinante

• Evolution

  • Histoire naturelle

    • Aggravation des cytopénies

    • Un tiers évolue vers la leucémie aiguë myéloïde

  • Evolution prévisible sous traitement adapté

    • Amélioration de la survie sous traitement spécifique

    • Ralentissement de la progression de la maladie

    • Amélioration de la qualité de vie sous traitement symptomatique

  • Complications

    • Cytopénies, voire pancytopénie et leurs complications propres

    • Transformation (acutisation) en leucémie aiguë myéloblastique secondaire : mauvais pronostic

    • Hémochromatose post-transfusionnelle, autres complications des transfusions itératives

  • Pronostic

    • Variable suivant le type de SMD

    • Plus il y a de blastes, moins la survie est longue

    • Globalement mauvais, absence de traitement

    • Score IPSS : valeur entre 0 et 3,5 ; mauvais pronostic à partir de 2

     

    • Pourcentage de blastes sur le myélogramme

    • Caryotype favorable/défavorable

    • Nombre de cytopénies

• Prise en charge

  • Modalités

    • Prise en charge de type oncologique : RCP, PPS

    • Protocole d’annonce en 4 temps

    • Prise en charge à 100% ALD 30

    • Soutien psychologique

  • Thérapeutique

    •  Traitement symptomatique : soins de support selon le niveau de risque

    • SMD de bas risque

    • Support transfusionnel si indiqué (qualité de vie+++)

    • EPO recombinante (si taux circulant bas)

    • G-CSF (si neutropénies)

    • Lénalidomide dans les del5q

    • SMD de haut risque

    • Transfusions si indiqué

    • Chélation en fer si ferritinémie > 1000 ng/mL

    • Agents hypo-méthylants/déméthylants (action contre les modifications post-transcriptionnelles rendant le clone immortel)

    • Chimiothérapie intensive

    • Allogreffe de moelle (patients jeunes)

    • Mesures hygiénodiététiques

    • Si neutropénie

    • Surveillance de la T°x2/j

    • ATBthérapie probabiliste à domicile en cas de fièvre

    • Si thrombopénie

    • Pas de rasage avec lame

    • Pas d’activité à risque

    • Brosse à dents souple

    • Pas d’injection IM

    • Traitement spécifique hors programme

  • Surveillance

    •  Clinique

    • Efficacité

    • Performans status

    • Signes d’insuffisance médullaire (anémique, hémorragique, infectieux)

    • Syndrome tumoral (aires ganglionnaires, rate, foie)

    • Tolérance

    • Biologique

    • Efficacité

    • NFS, frottis sanguin

    • EPO plasmatique

    • Tolérance

    • Ferritinémie

    • Groupe sanguin, Rhésus, phénotypage étendu (risque perte antigènes de groupe sanguin), Ac anti-HLA (allo-immunisation)

    • Myélogramme (blastes) si acutisation