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ITEM 313
Syndromes myélodysplasiques

Cours mis à jour par Equipe Mymedschool

Objectifs CNCI

  •  Diagnostiquer une myélodysplasie.

Les syndromes myélodysplasiques (SMD) sont des affections clonales des cellules souches pluripotentes ou myéloïdes, caractérisées par une hématopoïèse inefficace, responsable de cytopénies sanguines qui contrastent avec une moelle généralement riche (insuffisance médullaire qualitative avec avortement intramédullaire). Les SMD évoluent fréquemment en leucémie aiguë myéloïde (LAM) et constituent les plus fréquents des états préleucémiques chez l’adulte. 

Syndromes myélodysplasiques

  • Généralités

    • Définition

      • Ensemble de pathologies caractérisées par des anomalies morphologiques des progéniteurs myéloïdes (dysmyélopoïèse), dues à une atteinte clonale. Elles se traduisent par  ou plusieurs cytopénies.

        • Dysérythropoïèse : anomalies touchant les progéniteurs érythroïdes

        • Dysmégacaryopoïèse : anomalies touchant les mégacaryocytes

      • Dysgranulopoïèse : anomalies touchant les progéniteurs granuleux
    • Epidémiologie

      •  Problème de santé publique
        • Incidence annuelle : 2 à 12 cas pour 100 000 habitants
        • Variation avec l’âge : 70 cas/an/100 000 habitants entre 70 et 80 ans vs 1/an/100 000 habitants < 50 ans
      • Terrain
        • Pathologie du sujet âgé, très rare chez l’enfant
        • Age moyen du diagnostic : 70 ans
      • Pathologies associées
        • Cancers, du fait de l’utilisation des chimiothérapies et radiothérapies
        • Maladies hématologiques acquises
          • Hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN)
          • Aplasies médullaires
        • Maladies constitutionnelles
          • Trisomie 21
          • Fanconi
          • Kostmann, et bien d’autres
        • Maladies systémiques
          • Polychondrite atrophiante
          • Vascularite systémique
          • Polyarthrite séro-négative
        • Expositions professionnelles
    • Physiopathologie

      • Clonalité = le fait qu’un ensemble de cellules soient identiques (dans la normalité ou l’anormalité) parce qu’issues d’un même progéniteur commun. Une prolifération dite clonale est toujours pathologique
      • Une cellule progénitrice pluripotente anormale morphologiquement donne de façon clonale des cellules de différenciation anormale
      • Cause précise de l’entrée dans la pathologie encore inconnue à ce jour
      • Conséquence = dysérythropoïèse +/- dysgranulopoïèse +/- dysmégacaryopoïèse ⇒ cellules anormales qui
        • Meurent précocement car mal différenciées ± envahissement médullaire ⇒ cytopénie(s)
        • Prolifération clonale intramédullaire non contrôlée, absence de rétrocontrôle périphérique ⇒ la moelle reste riche
        • Parfois blocage précoce de la maturation des cellules clonales ⇒ excès de blastes (= cellules immatures) possible
      • Au total, syndrome d’insuffisance médullaire 
    • Modes de révélation

      • Découverte fortuite sur NFS
      • Sd d’insuffisance médullaire : 80% sur anémie, 5% thrombopénie ou neutropénie symptomatique
      • Surveillance d’un sujet à FdR : SMD secondaire (fin de dossier)
      • Parfois maladie systémique : polychondrite atrophiante, vascularite systémique, polyarthrite séro-négative
    • Diagnostics différentiels

      • Devant une anémie normo ou macrocytaire arégénérative

        • Causes évidentes (OH chronique/cirrhose, IRC, hypothyroïdie, Sd inflammatoire débutant)

        • Carences vitaminiques B12 ou B9 (mégaloblastes possibles dans les SMD ⇒ intérêt des dosages vitaminiques)

        • Autres causes

          • Myélogramme  +/- BOM si moelle pauvre pour identifier

            • Erythroblastopénie

            • Aplasie / myélofibrose

            • Leucémie / lymphome / myélome / métastase d’un K solide

      • Devant des sidéroblastes en couronne

        • Saturnisme

      • Devant une dysmyélopoïèse

        • Médicaments

        • Carence en fer / sd inflammatoire

        • Infection par le VIH

      • Devant la présence de blastes leucémie aiguë (blastes >20%)

      • Classification OMS des SMD

        Cytopénies réfractaire avec dysplasie uni-lignée

        • Blastes < 5%

        • Selon la lignée

          • Anémie réfractaire

          • Neutropénie réfractaire

          • Thrombopénie réfractaire

        C’est la forme simple

        Anémie réfractaire avec sidéroblastes en couronne

        • Blastes < 5 %

        • Sidéroblastes en couronne > 15 %

        • Seulement si dysérythropoïèse

        Cytopénie réfractaire avec dysplasie multi-lignée

        • Blastes < 5 %

        • Anomalies sur au moins deux lignées

        • Cytopénie sur au moins une des deux

        Anémie réfractaire avec excès de blastes (AREB)

        • AREB 1 = 5% < blastes < 9%

        • AREB 2 = 10% < blastes < 20%

        • Dysmyélopoïèse sur les 3 lignées

        • ≥ 20% blastes = leucémie aiguë++

        SMD del5q

        • Thrombocytose fortement évocatrice

        • Mégacaryocytes anormaux

        • Confirmation par caryotype

        SMD inclassable

        • Tout le reste

         

        Forme particulière :

        Syndrome 5q- :

        • femmes > 60 ans +++

        • anémie macrocytaire arégénérative + hyperplaquettose > 1000 G/L

        • myélogramme : mégacaryocytes géants et unilobés

        • caryotype médullaire : délétion du bras long du chromosome 5

        • bon pronostic

        • traitement spécifique = lénalidomide + EPO

         

        Forme frontière SMD/SMP :

        Leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC) :

         

        • Monocytose chronique > 1 000/mm3

        • ± cytopénie(s) ± myélémie

        • Splénomégalie ++

        • Myélogramme : excès de monocytes, signes de myélodysplasie, et souvent excès de blastes+++

  • Diagnostic

    • Interrogatoire

      • Terrain : sujet âgé
      • Antécédents
        • Cancer
        • Hémopathie
        • Maladies constitutionnelles, systémiques, auto-immunes
      • Prise de médicaments et toxiques
        • Chimiothérapies
          • Agents alkylants
          • Anthracyclines
          • Inhibiteurs des topoisomérases
          • Analogues des purines
        • Tabagisme
      • Expositions professionnelles
        • Benzène
        • Solvants organiques
        • Radiations ionisantes
        • Hydrocarbures
      • Signes fonctionnels
        • Syndrome anémique
        • Syndrome infectieux
        • Syndrome hémorragique
    • Examen physique

      •  Sd insuffisance médullaire (hémorragique + infectieux + anémique)
        • Hémorragique : cf. item 212
          • Signes positifs :
            • Ecchymoses cutanés
            • Hématomes spontanés
            • Purpura, pétéchies
            • Saignement des muqueuses (gencives, hématurie, rectorragies, ménométrorragies)
          • Signes de gravité
            • Choc hémorragique
            • Hémorragie viscérale
            • Hémorragie méningée, intracérébrale
            • Bulles intrabuccales
        • Neutropénie fébrile : cf. item 187
          • Signes positifs :
            • Fièvre > 38,5°C, < 36°C, frissons
            • Foyer infectieux : pulmonaire, digestif, urinaire, méningé, cutané, articulaire, septicémie
            • Adénopathies sur l’aire de drainage du foyer
          • Signes de gravité :
            • Choc septique (cf. item 328)
        • Anémique
          • Signes positifs :
            • Pâleur conjonctivale et des muqueuses
            • Tachycardie
            • Polypnée
          • Signes de gravité :
            • Souffrance myocardique : cf. item 334
      • Absence de syndrome tumoral
      • Manifestations auto-immunes possibles : polychondrite atrophiante, manifestations cutanées d’une vascularite systémique, dermatose neutrophilique...
      • Signes positifs
        •  Biologique
          • Hémogramme
            • cytopénie(s) : anémie normo- ou macrocytaire arénérative+++ ± thrombopénie ± neutroleucopénie
          • Etude cytologique du frottis sanguin :
            • normal ou dystrophies cellulaires (anomalies morphologiques) sur les différentes lignées (polynucléaires dégranulés aux noyaux hypo- ou hypersegmentés, rares blastes circulants)
        • Parfois signes biochimiques d’hémolyse intra-médullaire
          • Haptoglobine basse ou effondrée
          • Réticulocytes normaux ou bas
          • LDH élevés
          • Hyperbilirubinémie totale à prédominance de libre
        • Myélogramme
          • Examen indispensable au diagnostic positif
          • Moelle riche avec excès de blastes (<20%)
          • Anomalies morphologiques à rechercher ++ touchant 1 ou plusieurs lignées :
            • Dysérythropoïèse
            • Dysgranulopoïèse
            • Dysmégacaryopoïèse
          • Faire une coloration de Perls pour rechercher des sidéroblastes en couronne
        • Cytogénétique médullaire
          • Caryotype médullaire
          • FISH (hybridation in situ en fluorescence) sur les lames de frottis
        • Immunologie
          • Cytométrie de flux
            • Recherche d’un clone d’hémoglobinurie paroxystique nocturne (pour en savoir plus)
        • Anatomopathologie
          • Biopsie Ostéo-médullaire
            • Pas en 1e intention : si moelle pauvre sur le myélogramme ou infaisable/ininterprétable
    • Examens complémentaires

      • Diagnostic positif
        •  Biologique
          • Hémogramme
            • cytopénie(s) : anémie normo- ou macrocytaire arénérative+++ ± thrombopénie ± neutroleucopénie
          • Etude cytologique du frottis sanguin :
            • normal ou dystrophies cellulaires (anomalies morphologiques) sur les différentes lignées (polynucléaires dégranulés aux noyaux hypo- ou hypersegmentés, rares blastes circulants)
        • Parfois signes biochimiques d’hémolyse intra-médullaire
          • Haptoglobine basse ou effondrée
          • Réticulocytes normaux ou bas
          • LDH élevés
          • Hyperbilirubinémie totale à prédominance de libre
        • Myélogramme
          • Examen indispensable au diagnostic positif
          • Moelle riche avec excès de blastes (<20%)
          • Anomalies morphologiques à rechercher ++ touchant 1 ou plusieurs lignées :
            • Dysérythropoïèse
            • Dysgranulopoïèse
            • Dysmégacaryopoïèse
          • Faire une coloration de Perls pour rechercher des sidéroblastes en couronne
        • Cytogénétique médullaire
          • Caryotype médullaire
          • FISH (hybridation in situ en fluorescence) sur les lames de frottis
        • Immunologie
          • Cytométrie de flux
            • Recherche d’un clone d’hémoglobinurie paroxystique nocturne (pour en savoir plus)
        • Anatomopathologie
          • Biopsie Ostéo-médullaire
            • Pas en 1e intention : si moelle pauvre sur le myélogramme ou infaisable/ininterprétable
      • Bilan préthérapeutique
        • Bilan pré-transfusionnel

          • Groupe sanguin ABO, phénotypage érythrocytaire étendu

          • RAI (2 déterminations)

          • Ferritinémie

        • Bilan pré-greffe de cellules souches hématopoiétiques

          • Typage HLA et érythrocytaire du patient et de sa fratrie

          • Anticorps anti-HLA

        • Dosage des taux d’EPO circulants

          • Prédit la réponse au traitement par EPO recombinante
  • Evolution

    • Histoire naturelle

      • Aggravation des cytopénies

      • Un tiers évolue vers la leucémie aiguë myéloïde

    • Evolution prévisible sous traitement adapté

      • Amélioration de la survie sous traitement spécifique

      • Ralentissement de la progression de la maladie

      • Amélioration de la qualité de vie sous traitement symptomatique

    • Complications

      • Cytopénies, voire pancytopénie et leurs complications propres

      • Transformation (acutisation) en leucémie aiguë myéloblastique secondaire : mauvais pronostic

      • Hémochromatose post-transfusionnelle, autres complications des transfusions itératives

    • Pronostic

      • Variable suivant le type de SMD

      • Plus il y a de blastes, moins la survie est longue

      • Globalement mauvais, absence de traitement

      • Score IPSS : valeur entre 0 et 3,5 ; mauvais pronostic à partir de 2

       

      • Pourcentage de blastes sur le myélogramme

      • Caryotype favorable/défavorable

      • Nombre de cytopénies

  • Prise en charge

    • Modalités

      • Prise en charge de type oncologique : RCP, PPS

      • Protocole d’annonce en 4 temps

      • Prise en charge à 100% ALD 30

      • Soutien psychologique

    • Thérapeutique

      •  Traitement symptomatique : soins de support selon le niveau de risque
        • SMD de bas risque

          • Support transfusionnel si indiqué (qualité de vie+++)

          • EPO recombinante (si taux circulant bas)

          • G-CSF (si neutropénies)

          • Lénalidomide dans les del5q

        • SMD de haut risque

          • Transfusions si indiqué

          • Chélation en fer si ferritinémie > 1000 ng/mL

          • Agents hypo-méthylants/déméthylants (action contre les modifications post-transcriptionnelles rendant le clone immortel)

          • Chimiothérapie intensive

          • Allogreffe de moelle (patients jeunes)

      • Mesures hygiénodiététiques

        • Si neutropénie

          • Surveillance de la T°x2/j

          • ATBthérapie probabiliste à domicile en cas de fièvre

        • Si thrombopénie

          • Pas de rasage avec lame

          • Pas d’activité à risque

          • Brosse à dents souple

          • Pas d’injection IM

      • Traitement spécifique hors programme
    • Surveillance

      •  Clinique
        • Efficacité

          • Performans status

          • Signes d’insuffisance médullaire (anémique, hémorragique, infectieux)

          • Syndrome tumoral (aires ganglionnaires, rate, foie)

        • Tolérance

      • Biologique

        • Efficacité

          • NFS, frottis sanguin

          • EPO plasmatique

        • Tolérance

          • Ferritinémie

          • Groupe sanguin, Rhésus, phénotypage étendu (risque perte antigènes de groupe sanguin), Ac anti-HLA (allo-immunisation)

      • Myélogramme (blastes) si acutisation


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