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Item 314

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ITEM 314
Syndromes myéloprolifératifs

Cours mis à jour par Equipe Mymedschool

Objectifs CNCI

- Diagnostiquer une maladie de Vaquez, une thrombocytémie primitive, une leucémie myéloïde chronique.

Les syndromes myéloprolifératifs (SMP) regroupent un ensemble de pathologies chroniques qui ont en commun une hyperproduction par la moelle osseuse des cellules d’une ou plusieurs lignées myéloïdes tout en respectant la maturation normale des cellules sanguins. Les deux principaux diagnostics à retenir sont la polyglobulie de Vaquez et la thrombocytémie essentielle, qui sont des pathologies dont l'incidence augmente avec l'âge pour devenir relativement fréquentes chez le sujet âgé, dont l'évolution sous traitement est en général asymptomatique. 

Maladie de Vaquez

  • Généralités

    • Définition

       

      • Polyglobulie
        • Augmentation de masse globulaire totale (MGT)
        • Primitive ou secondaire
      • Maladie de Vaquez
        • SMP chronique avec prolifération monoclonale de précurseurs érythroblastiques
        • Sans anomalie de maturation
        • Conduisant à une polyglobulie vraie primitive
    • Epidémiologie

      • Maladie du sujet âgé, exceptionnelle avant 50 ans 
      • Sex-ratio : homme ++ > femme
    • Diagnostics différentiels

      •  Autres polyglobulies primitives : autre syndrome myélo-prolifératif
        • Thrombocytémie essentielle

        • Myélofibrose primitive (exceptionnelle)

      • Etiologies de polyglobulies secondaires

        • Hypoxie tissulaire chronique

          • Hémoglobinopathie aquise :

            • Intox tabac

            • Intox CO chronique

          • Hémoglobinopathie constitutionnelle

            • Thalassémie mineure hétérozygote

            • Hémoglobine hyperaffine pour l’oxygène

          • Trouble de l’hématose :

            • IRespiratoireC (BPCO, mucoviscidose…)

            • Cardiopathie congénitale cyanogène

            • Shunt artério-veineux

            • Apnée du sommeil

          • Vie en altitude (> 2500m)

        • Hypersécrétion d’EPO inappropriée

          • Tumeur sécrétante d’EPO :

            • Cancer du rein

            • Cancer du foie (secondaire à cirrhose)

            • Hémangioblastome du cervelet

            • Fibrome utérin, exceptionnellement tumeurs de l’ovaire et de l’utérus

          • Atteintes rénales non cancéreuses :

            • ischémie rénale par sténose de l‘artère rénale

            • hydronéphrose

            • kystes rénaux, adénomes

          • Apport exogène (dopage, traitement)

        • Sécrétion d’androgènes inappropriée

          • Endocrinopathie

          • Apport exogène (dopage, traitement)

      • Pseudo polyglobulie

        • Hémoconcentration par déshydratation extracellulaire

        • Sd de Gaisböck (homme pléthorique 40-50 ans avec FDRCV)

        • Pseudo-polyglobulie microcytaire par carence martiale ou thalassémie

  • Diagnostic

    • Interrogatoire

      •  Eliminer polyglobulie secondaire ou fausse polyglobulie
        • Terrain et mode de vie
          • Vie en altitude
          • Age
          • Habitat, utilisation de gaz
        • Antécédents
          • HTA
          • SAS
          • Insuffisance respiratoire chronique
          • BPCO
          • Pathologie de l’hémoglobine
          • ATCD familiaux de néoplasie
        • Prise de médicaments et toxiques
          • Androgènes
          • Conduite dopante
          • Intoxication tabagique
          • Ethylisme chronique
        • Profession
          • Exposition amiante, CO...
    • Examen physique

      • Souvent asymptomatique
      • Signes communs aux SMP :
        • Splénomégalie+++
        • Prurit ++ à l’eau
      • Signes de polyglobulie
        • Syndrome d’hyperviscosité : troubles cognitifs (attention, mémoire…), céphalées, vertiges, acouphènes, thromboses veineuses ou artérielles
        • Erythrose++ visage & extrémités
        • Paresthésies
        • HTA
      • Signes en faveur d’un Vaquez : AEG, épigastralgies
    • Examens complémentaires

      • NFS : 
        • Homme : Hb > 17 g/dL ou Hte > 54%
        • Femme : Hb > 16 g/dL ou Hte > 47%
        • Hyperleucocytose à PNN & thrombocytose possibles (en faveur d’un SMP)
      • Si doute fausse polyglobulie (et Hte < 60%) : détermination isotopique du volume globulaire - polyglobulie vraie si masse globulaire totale au Cr51 > 120% de la théorique
      • VS diminuée par l’hyperviscosité
      • Recherche mutation V617F du gène JAK-2 (95% positif mais VPP faible) sur sang périphérique
      • Echographie abdominale (élimine polyglobulie secondaire à cause tumorale)
      • Gaz du sang artériels (élimine polyglobulie secondaire à cause hypoxique)
      • Si diagnostic difficile (ex : polyglobulie vraie isolée, sans signes de syndrome myéloprolifératif)
        • Dosage EPO sérique
        • Myélogramme : mise en culture des précurseurs érythroïdes in vitro
        • Biopsie ostéomédullaire (diagonstic et bilan SMP) = hyperplasie des 3 lignées myéloïdes
      • Diagnostic positif
        •  Critères diagnostics OMS : 2 M + 1 m ou 1 M + 2 m
        • Critères Majeurs

          • Elévation des paramètres (Hb ou MGT) cf. infra

          • Présence de la mutation V617F sur JAK-2

        • Critères mineurs

          • BOM en faveur

          • EPO sérique basse

          • Pousse spontanée des précurseurs érythroïdes en l’absence d’EPO
  • Evolution

    • Complications

      • Syndrome d’hyperviscosité grave, HTA

      • Thromboses artérielles et/ou veineuses : hyperplaquettose + hyperviscosité + hypervolémie

       

      • Thrombose de la veine porte

      • Syndrome Budd Chiari

      • Accident vasculaire cérébral

      • Ischémie mésentérique

      • Ischémie aigue de membre

      • Risque hémorragique (thrombopénie de consommation, trouble rhéologique par hyperplaquettose)

      • Splénomégalie myéloïde/myélofibrose secondaire

      • Myélodysplasie secondaire

      • Acutisation en leucémie aiguë myéloïde

      • Hyperuricémie et ses complications (crise de goutte, lithiase)

      • Ulcère gastro-duodénal

      • Retentissement psychosocial, iatrogénie, surmortalité
    • Pronostic

      • Médiocre, espérance de vie à 10 - 20 ans

      • Evolution lente vers myélofibrose ou acutisation - cf. infra, complications

  • Prise en charge

    • Thérapeutique

      • Traitement symptomatique d’urgence
      • Indication
        • Symptomatique, syndrome d’hyperviscosité
        • Polyglobulie majeure avec Hte > 60%
      • Modalités
        • Saignées 300 mL de sang veineux
        • Répétées jusqu’à obtention de l’objectif : Hte < 45%
        • Traitement d’attaque puis entretien
      • Traitement étiologique
        • Saignées itératives
          • Objectif Hte < 45%
          • Contre indications
            • Comorbidité cardiovasculaire
            • Pq > 800 000
        • Traitement myélofreinateur/suppresseur
        • Hydroxyurée - Hydréa® en première intention
          • Indications
            • Dès la première thrombose
            • Après 65 ans
            • Saignées trop fréquentes ou contre indiquées
            • Traitement d’attaque puis entretien
          • Effets secondaires
            • Pancytopénie rapidement réversible
            • Ulcérations buccales
            • Ulcères perforants des MI
            • Hyperkératose
            • Macrocytose des hématies (suivi de l’observance)
            • Faiblement leucémogène
        • Si échec, pipobroman ou Phosphore 32 en seconde intention
      • Traitement préventif
        • Aspirine faible dose 100mg PO/j anti agrégant sauf si suspicion UGD
        • Allopurinol en cas d’hyperuricémie

Thrombocytémie essentielle

  • Généralités

    • Définition

      • Syndrome myéloprolifératif touchant uniquement la lignée plaquettaire
      • Biologiquement , thrombocytémie définie par une numération plaquettaire ≥ 500 x 10^9/L

    • Epidémiologie

      • Pathologie fréquente mais souvent latente et asymptomatique 
      • Observable à tout âge 
    • Physiologie

      • Les plaquettes résultent de la fragmentation programmée du cytoplasme des mégacaryocytes. Elles n’ont donc pas de noyau.
      • Thrombopoïèse régulée par la thrombopoïétine (TPO)
      • Rôle essentiel dans l’hémostase mais aussi dans l’inflammation
      • Durée de vie : 7 à 10 jours
    • Physiopathologie

      • Thrombocytoses permanentes = hyperproduction médullaire.
      • Accélération de la thrombopoïèse = plaquettes de grande taille (VPM)
      • Majoration du risque de thromboses mais sans parallélisme entre le chiffre des plaquettes et ce risque.
      • Aucun test biologique à ce jour pour évaluer le risque individuel de thrombose en cas d’hyperplaquettose.
      • Mutation acquise du gène JAK 2 (V617F) dans 50% des cas
      • Risque hémorragique rare expliqué par les troubles rhéologiques de l’excès de plaquettes qui ne peuvent plus assurer correctement leur travail
    • Modes de révélation

      • Dans la grande majorité des cas, la découverte est fortuite, sur un hémogramme systématique le plus souvent
      • Dans certains la découverte se fait suite à un épisode symptomatique
        • Thromboses artérielles
        • Erythromélalgie
        • Hémorragie
  • Diagnostic

    • Interrogatoire

      • Dans la grande majorité des cas, l'atteinte est asymptomatique 
      • Il n'existe peu ou pas de signe fonctionnel spécifique 
    • Examen physique

      • Il peut retrouver une splénomégalie en faveur d'un syndrome myéloprolifératif 
      • En cas de découverte fortuite, l'examen physique s'attachera à rechercher des arguments pour une thrombose 
    • Examens complémentaires

      • Biologie : Hémogramme
        • Thrombocytose ≥ 500 x 10^9/L, souvent > 1 000 x 10^9/L
        • Absence d’anomalie des autres lignées ou discrète polynucélose neutrophile
      • Biologie moléculaire : recherche mutation V617F du gène JAK2 sur sang circulant
        • Confirmation diagnostique
        • Mais non suffisant à lui seul
        • Négatif (50%) n’élimine pas le diagnostic
      • Afin d'éliminer un diagnostic différentiel
        • Cause de thrombocytose secondaire
          • Infection, inflammation, cancer : marqueurs de l’inflammation (VS, CRP ± PCT)
          • Hémorragie aiguë
          • Hyperhémolyse chronique
            • Anémie régénérative
            • Bilan d’hémolyse : haptoglobine, bilirubine totale et libre, LDH, Test de Coombs, recherche de schizocytes
          • Carence martiale : ferritinémie basse
          • Splénectomie ou asplénie fonctionnelle : corps de Jolly sur le frottis
        • Autre syndrome myéloprolifératif
          • Polyglobulie de Vaquez (cf. supra)
          • Leucémie myéloïde chronique (cf. infra)
          • Splénomégalie myéloïde (cf. infra)
        • Myélodysplasie avec hyperplaquettose de type syndrome 5q- (voir item 313)
  • Evolution

    • Complications

      • Thromboses artérielles et veineuses
      • Risque de thromboses plus important si mutation de JAK 2
      • Hémorragies rares
      • Splénomégalie myéloïde avec insuffisance médullaire progressive après 15-20 ans d’évolution
      • Leucémie aiguë myéloblastique possible
    • Pronostic

      • Très bon 
      • En général asymptomatique, l'évolution se fait à bas bruit
      • Les complications restent rares
  • Prise en charge

    • Thérapeutique

      • Traitement symptomatique

        • Anti agrégant plaquettaire

          • Indications

            • Selon nombre de plaquettes

            • FDR de thrombose

              • Age

              • Poids

              • Etat vasculaire

              • Tabagisme

              • Dyslipidémie

          • Contre-indications

            • Maladie de Willebrand acquise

            • Signe hémorragique, UGD non contrôlé

            • Allergie

          • Modalités

            • Aspirine faible dose (75-150 mg/j)

      • Traitement spécifique

        • Hydroxyurée - Hydréa®

          • Cytoréducteur

          • Indications

            • Après 65 ans

            • Dès le premier épisode de thrombose

        • Interféon pégylé : indications larges chez les sujets jeunes 

Leucémie myéloïde chronique

  • Généralités

    • Epidémiologie

      • Rare
      • Tout âge
      • Adulte jeune (entre 20 et 40 ans) >> enfant
    • Physiopathologie

      • Historiquement, 1e pathologie maligne où une anomalie cytogénétique récurrente a été identifiée
  • Diagnostic

    • Interrogatoire

      • Signes fonctionnels
        • Asymptomatique
        • AEG
        • Pesanteur de l’hypochondre droit (grosse rate)
        • Thrombose (complication)
    • Examen physique

      • Splénomégalie +++
      • Hépatomégalie parfois
    • Examens complémentaires

      • Biologie
        • Hémogramme
          • Hyperleucocytose majeure > 50 x 10^9/L
          • Prédominance de cellules matures granuleuses PNN
          • Myélémie (cellules immatures) : myélocytes et métamyélocytes, parfois promyélocytes et myéloblastes
          • Hyperéosinophilie et hyperbasophilie fréquentes
          • Anémie normochrome normocytaire arégénrative modérée, inconstante
          • Plaquettes normales, parfois hyperplaquettose
        • Myélogramme
          • Non nécessaire au diagnostic positif mais indispensable
          • Moelle très riche
          • Hyperplasie granuleuse : 80 à 95% de cellules granuleuses
          • Respect de l’équilibre de la lignée granuleuse
          • Pas d’excès de blastes
      • Cytogénétique
        • Caryotype médullaire
          • Présence du chromosome Philadelphie ou Ph1
            • = Translocation entre les bras longs des chromosomes 9 et 22
          • Recherche des anomalies chromosomiques surajoutées de mauvais pronostic
          • Formes sans Ph1 : mettre en évidence la translocation cryptique par hybridation in situ (FISH)
      • Biochimie
        • VS et CRP normales
      • Biologie moléculaire
        • Recherche sanguine du transcrit du gène de fusion BCR-ABL
  • Evolution

    • Histoire naturelle

      • 3 catégories évolutives selon le score de Sokal clinicobiologique
      • Risque d’évoluer vers une leucémie aiguë à 5 ans (pic de fréquence) en l’absence de traitement
      • Le pronostic a été bouleversé l’arrivée de la thérapie ciblée par Glivec®
    • Evolution prévisible sous traitement adapté

      • Guérison
      • Résistance dans 20% des cas
    • Complications

      • Thrombose
      • Acutisation (leucémie aiguë)
    • Pronostic

      • 3 catégories évolutives selon le score de Sokal clinicobiologique
      • Risque d’évoluer vers une leucémie aiguë à 5 ans (pic de fréquence) en l’absence de traitement
      • Le pronostic a été bouleversé l’arrivée de la thérapie ciblée par Glivec®
  • Prise en charge

    • Modalités

      • Prise en charge en milieu spécialisé
      • Hématologue référent
      • Laboratoire de biologie moléculaire de référence
    • Thérapeutique

      • Inhibiteur de tyrosine kinase

Myélofibrose primitive

  • Généralités

    • Définition

      • Association d'une myélofibrose et d'une métaplasie myéloïde dans la rate
    • Physiologie

      • L’hématopoïèse a lieu normalement dans la moelle osseuse et non dans la rate
      • La rate a normalement fonction d’organe lymphoïde périphérique
      • Il s’agit d’une hématopoïèse myéloïde ectopique
    • Physiopathologie

      • Mutation acquise V617F du gène JAK2
      • Myélofibrose (production de cytokine fibràgènes par les mégacaryocytes pathologiques)
      • Arrêt hématopoïèse myéloïde dans la moelle et début dans la rate
      • Métaplasie myéloïde de la rate
  • Diagnostic

    • Examen physique

      • Splénomégalie
    • Examens complémentaires

      • Hémogramme
        • Polikylocytose
        • Dacryocytes (hématies en forme de larmes/poires)
        • Erythroblastes
        • Myélémie modérée
        • Cytopénies
      • Examen anatomopathologique sur biopsie ostéomédullaire
        • Myélofibrose : os très dur et fibreux
        • Ostéo-myélosclérose
        • Mégacaryocytes dystrophiques
      • Biologie moléculaire
        • Mutation V617F de JAK2
        • Absence translocation BCR-ABL ou chromosome Philadelphie
  • Evolution

    • Histoire naturelle

      • Aggravation des cytopénies

      • Augmentation du volume de la rate

    • Complications

      • Hypertension portale (fibrose hépatique) et ses complications

      • Transformation en leucémie aiguë

  • Prise en charge

    • Thérapeutique

      • Inhibiteurs de JAK2 (Jakavi®) AMM 2012
      • Allogreffe de moelle chez les sujets jeunes

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